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摘要

目的：從蛋白結(jié)合率的角度，評估接受間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）的重癥患者中抗生素的清除率以及藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD），通過探討藥物蛋白結(jié)合率與透析清除的一般規(guī)律，為臨床制定抗生素在血液透析中的給藥方案提供理論依據(jù)。

 

方法：納入于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科就診的19名接受低通量血液透析并接受抗生素治療的患者，按抗生素種類分為美羅培南組（n=7）、萬古霉素組（n=5）、頭孢曲松組（n=7）。采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatography with tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）建立人血漿/血清和透析液中美羅培南、萬古霉素、頭孢曲松抗生素的檢測方法。使用MATLAB軟件建立二室藥代動力學(xué)模型。計算抗生素瞬時清除率和透析總清除率，并分析PK/PD參數(shù)。

 

結(jié)果：受試者的臨床特征在組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。各組透析清除率：美羅培南組（5.14~5.97L/h）>萬古霉素組（2.87~3.77L/h）>頭孢曲松組（1.21~1.90L/h），P<0.001。3種抗生素在含透析液廢液室的二室藥動學(xué)模型中擬合良好（fval%<2），PK/PD參數(shù)與既往文獻相近，美羅培南最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）為2、8、16μg/mL的血藥濃度高于MIC占給藥間隔的比率（fraction of time that the free drug concentration is above the MIC，%fT>MIC）值分別為95.2%、60.8%和32.4%，頭孢曲松MIC為0.25、4、16μg/mL（游離濃度）的%fT>MIC值均>45.0%，萬古霉素僅14.0%達到15~20mg/L谷濃度范圍。

 

結(jié)論：3種抗生素均符合二室模型。血漿蛋白結(jié)合率對低通量IHD中抗生素的透析清除率有顯著影響，血漿蛋白結(jié)合水平較高的抗生素在血液透析中的清除率較低。0.5g/d美羅培南和2.0g/d頭孢曲松的用藥方案在接受低通量IHD的患者中大多能達到療效，而萬古霉素方案（負(fù)荷劑量1.0g、0.5g/2d維持）有治療失敗的風(fēng)險。

 

關(guān)鍵詞

血液透析；抗生素；清除率；藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)

 

感染性并發(fā)癥是接受血液透析的終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者死亡的第二大原因[1]，多項指南推薦了透析患者的抗生素劑量。然而，由于透析參數(shù)的多樣性，不同指南給出的不同透析模式下的抗生素劑量不盡相同。抗生素被透析清除的程度取決于其理化性質(zhì)，包括分子量、蛋白結(jié)合率、分布容積和水溶性等[2]。血漿蛋白結(jié)合率（binding rate of plasma protein，BRPP）影響藥物在體內(nèi)的分布、代謝和清除，被認(rèn)為是影響血液透析藥物清除的重要因素。一項關(guān)于血液透析中尿毒癥蛋白結(jié)合毒素的研究[3]表明，蛋白結(jié)合率是影響尿毒癥毒素清除率的主要因素。然而，目前關(guān)于抗生素蛋白結(jié)合率與透析清除率之間關(guān)系的報道較少。

 

美羅培南、萬古霉素和頭孢曲松常被用于感染的血透患者，三者的蛋白結(jié)合率分別為2%、55%和85%[4]。美羅培南是一種廣譜碳青霉烯類抗生素，其分子量?。?83Da）、蛋白結(jié)合率低（2%），通過尿液排泄，其大約50%通過間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）被清除[5-6]。萬古霉素是一種大分子糖肽類抗生素，分子量為1446Da，廣泛用于治療嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染，在腎功能正常的個體中，其與蛋白的結(jié)合率為50%~55%，但在ESRD患者中可能由于白蛋白較低降至22%[7-8]。頭孢曲松作為一種第三代頭孢菌素，通過腎臟（約40%）以及膽道排泄。它的分子量低（為556Da），但蛋白結(jié)合度高（為80%~90%）[9-10]；在腎功能不全的患者中，其蛋白結(jié)合率降至約43%[11]。

 

美羅培南和頭孢曲松是時間依賴性抗生素，其療效考察指標(biāo)為血藥濃度高于最低抑菌濃度占給藥間隔的比率（fraction of time that the free drug concentration is above the minimal inhibitory concentration，%fT>MIC）。盡管這2種抗生素的治療窗較寬，但有報告指出高劑量的碳青霉烯類和頭孢菌素類抗生素可在危重患者或腎功能不全患者中引起神經(jīng)毒性[12]。至于萬古霉素，2020年修訂的萬古霉素共識指南中仍推薦在IHD患者中使用15~20mg/L的透析前濃度范圍[13]。抗生素劑量可能因血液透析而劑量不足。KEOUGH等[14]報告稱，接受持續(xù)低效血液透析（sustained low efficiency dialysis，SLED）的患者中有63%接受了不充分劑量的抗生素，其中65%接受了美羅培南。

 

本研究擬從蛋白結(jié)合率出發(fā)，評估在接受低通量IHD的患者中這3種抗生素的清除率以及藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD），從而探索在IHD中抗生素清除的一般規(guī)律，并評價當(dāng)前方案的療效。

 

1對象與方法

1.1 試驗設(shè)計

本前瞻性藥代動力學(xué)研究于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科進行，并在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所分析生物樣本。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受IHD治療并接受美羅培南（0.5g/d）、萬古霉素（0.5g/2d）或頭孢曲松（2.0g/d）治療已達到穩(wěn)態(tài)。②年齡18~85歲。③體質(zhì)量50~85kg。④肝功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期。②對頭孢菌素、青霉素、糖肽或美羅培南有過敏史。③嚴(yán)重低蛋白血癥（血清總蛋白<45g/L）、嚴(yán)重低白蛋白血癥（血清白蛋白<20g/L）。④代謝性堿中毒或嚴(yán)重感染。

1.2 資料、樣本收集與分析方法

收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特征等資料。使用費森尤斯醫(yī)療4008S或Nikkiso DBB-27進行4h的IHD，配備Polyflux14L透析器（表面積1.4m2，Gambro Dialysatoren GmbH公司，德國）。血流量（Qb）設(shè)為200~250mL/min，透析液流速為500mL/min。超濾率（ultrafiltration rate，UFR）根據(jù)患者的干體質(zhì)量確定。

動脈端血樣本在透析開始前，IHD期間的第1、2、3小時以及透析后0、1h在濾器前收集。靜脈端血樣本在透析期間的第1、3小時在濾器后采集。透析液樣本在透析期間的第1、2、3小時以及IHD結(jié)束時收集。血液樣本在采集后6h內(nèi)，以1500×g的速度離心10min后取上清。血清和透析液樣本均儲存在−70℃直到分析。使用經(jīng)過驗證的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatography with tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）方法在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所檢測美羅培南、頭孢曲松及萬古霉素的總藥物濃度（未公布數(shù)據(jù)）。

1.3 藥代動力學(xué)

本研究運用3個常用的清除率公式來評估抗生素經(jīng)透析清除的速率[15]。血液側(cè)瞬時清除率定義為：

 

 

其中，Mtotal為透析液流出液中回收的藥物總量，AUC為通過藥動學(xué)模型計算的透析過程中藥時曲線下面積，Daverage為連續(xù)部分收集的透析液中平均藥物濃度，Tdial為透析實際時長。透析后1h反彈率（Rebound1h%）計算公式如下：

其中，Apost1h為透析結(jié)束后1h血藥濃度，Apost為透析結(jié)束時動脈端血藥濃度。當(dāng)患者尿量遠(yuǎn)大于100mL/24h時，需計算殘余腎功能：

 

 

其中UUN為尿尿素氮，BUNblood為血尿素氮，BUNpre為透析前血尿素氮，BUNpost為透析后血尿素氮，Vurine為透析間期尿體積量，θ為透析間期時長。

采用MATLAB R2018a軟件建立含有透析液廢液室的二室藥動學(xué)模型（圖1），其微分方程如下。

體內(nèi)：

透析液廢液室：

其中，Xc為動脈端藥物量（mg），t為時間（h），Xw為透析液流出液端藥物量（mg），Vw為透析液流出液體積（L），Xp、Vp分別為外周室藥量（mg）和分布容積（L）。Vc為中央室分布容積（L）。Vc0為中央室初始分布容積（L）。CLsys為機體清除率（L/h），CLdial為透析清除率（L/h）。R表示透析開關(guān)，RO表示輸注速率（mg/h）。Q為中央室和外周室之間的速率常數(shù)，α為透析間期體液的增長速率。通過殘差分?jǐn)?shù)值（fval%）評估模型擬合度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS23.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)用x±s表示，偏態(tài)的定量數(shù)據(jù)用M（Q1，Q3）表示，定性數(shù)據(jù)用n（%）表示。采用獨立樣本t檢驗和多個獨立樣本Kruskal-Wallis H檢驗比較組間連續(xù)性變量的差異性，采用Pearson相關(guān)性分析評價抗生素蛋白結(jié)合率與透析清除率的相關(guān)性。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

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2結(jié)果

2.1 基線特征

本研究入組接受抗生素抗感染治療的血液透析患者共19例，其中美羅培南組7例、萬古霉素組5例、頭孢曲松組7例。受試者人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特征見表1。數(shù)據(jù)顯示所有受試者肝功能均在正常范圍內(nèi)；除2例頭孢曲松組受試者存在54.85、110.53mL/min殘余腎功能外，其余17例受試者臨床上均為無尿。受試者的年齡、干體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血漿蛋白、血漿白蛋白、HCT的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。比較組間腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST），結(jié)果顯示各組間腎功能和肝功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 清除率

美羅培南、萬古霉素、頭孢曲松在4h常規(guī)血液透析過程中的清除率數(shù)據(jù)見表2。比較3種計算公式所得清除率，發(fā)現(xiàn)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，美羅培南組和頭孢曲松組中CLp>CLdial>CLtotal，而萬古霉素組中CLp>CLtotal>CLdial。比較同一公式下組間抗生素的血透清除率，結(jié)果顯示3種抗生素在IHD中的清除率均具有顯著性差異（CLp：P<0.001；CLdial：P=0.001；CLtotal：P=0.001）。無論采用何種清除率計算公式，美羅培南（5.14~5.97L/h）經(jīng)血液透析清除藥物最多，萬古霉素（2.87~3.77L/h）的血透清除率中等，頭孢曲松（1.21~1.90L/h）則最低。

2.3 藥代動力學(xué)

3種抗生素在含透析液廢液室的二室藥動學(xué)模型中均擬合良好（fval%<2）?；谠撃Ｐ湍M了每例受試者應(yīng)用抗生素后的藥時曲線圖，典型藥時曲線見圖2。

Note： A.Plasma concentration-time profile of meropenem (n=7) during IHD and 1 hour post-dialysis. B. Serum concentration-time profile of vancomycin (n= 5) during IHD. C. Total plasma concentration-time profile of ceftriaxone (n=7) during IHD. D. Free plasma concentration-time profile of ceftriaxone (n=7) during IHD. Drug concentrations in plasma/serum are presented as mean values (solid line) and ranges (dashed line).

圖2　二室模型模擬的抗生素平均藥時曲線圖

Fig 2　Simulated mean concentration-time curves of antibiotics based on the two-compartment model

藥代動力學(xué)參數(shù)見表3。美羅培南最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）為2、8、16μg/mL的%fT>MIC值分別為95.2%、60.8%和32.4%，頭孢曲松MIC為0.25、4、16μg/mL（游離濃度）的%fT>MIC值均>45.0%，萬古霉素僅14.0%達到15~20mg/L谷濃度范圍。

3討論

本研究首次從蛋白結(jié)合水平的角度描述了IHD期間抗生素的清除率和藥代動力學(xué)。研究分析了臨床上常用的抗生素美羅培南、萬古霉素及頭孢曲松，它們分別代表了低、中、高蛋白結(jié)合率水平。

 

在Qb為（215±17）mL/min，透析液流量（Qd）為500mL/min，以及超濾量（ultrafiltration，UF）為（2.6±1.1）L的情況下，通過清除率方程計算得到的美羅培南、萬古霉素及頭孢曲松的CLp分別為（5.97±0.57）、（3.77±0.45）、（1.90±0.61）L/h。美羅培南的清除率高于先前研究中的結(jié)果[（4.9±1.3）L/h][5]，可能因為早期研究中主要使用的透析膜是醋酸纖維素膜，滲透性低，生物相容性較差。而本研究使用的為混合、合成型透析膜，具有更高的清除毒素和藥物的能力，目前在臨床上被廣泛使用。因此，本研究中關(guān)于美羅培南清除率的結(jié)果對于當(dāng)前的血液透析模式具有更高的參考價值。萬古霉素和頭孢曲松的平均CLp數(shù)據(jù)與已報道的研究結(jié)果相似（分別為2.68L/h和1.63L/h）。

 

3種公式計算的透析清除率的結(jié)果略有不同，但未發(fā)現(xiàn)顯著差異。由于血漿與紅細(xì)胞間抗生素濃度不均，瞬時CLp被認(rèn)為可能被低估，而CLdial和血液透析的總清除率（CLtotal）則需要更高靈敏度的檢測方法。因為在4h血液透析后，在至少120L的廢棄透析液中，抗生素顯著被稀釋。然而，考慮到透析過程中包括低血壓、透析膜及非腎臟清除等因素影響，回收透析液是可行的方法[2]。本研究中，CLp略高于CLdial，這是由于血液透析過程中HCT的增加，而計算中使用的HCT是在透析開始時收集的。額外的變異來源與流速讀數(shù)的誤差有關(guān)。透析液流速已經(jīng)根據(jù)實際流出流速進行了調(diào)整。我們進行了3次1min的透析液流出物收集。當(dāng)Qb為200mL/min、Qd為700mL/min且無超濾時，平均實際流出流速為612.5mL/min。

 

研究結(jié)果表明，在采用相同透析參數(shù)的情況下，蛋白質(zhì)結(jié)合率較高的抗生素在血液透析中的清除率較低。研究排除了年齡、干體質(zhì)量、BMI、總血漿蛋白、血漿白蛋白、HCT、肝腎功能及透析參數(shù)等因素的影響。ELOOT等[16]通過二室藥代動力學(xué)模型研究了不同蛋白結(jié)合尿毒癥毒素的透析器清除率，并發(fā)現(xiàn)尿素、對甲酚葡糖苷酸、馬尿酸、吲哚-3-乙酸、吲哚硫酸鹽及對甲酚硫酸鹽的清除率與這些物質(zhì)的蛋白結(jié)合水平呈負(fù)相關(guān)。MAHESHWARI等[3]也證實了蛋白結(jié)合率與血液透析期間尿毒癥毒素的清除率密切相關(guān)，并建立了一個考慮蛋白結(jié)合率的動力學(xué)模型。抗生素和其他藥物通常在游離狀態(tài)下是小分子或中等大小分子。美羅培南（383Da）是小分子，而萬古霉素（1446Da）和頭孢曲松（556Da）具有中等分子量。游離抗生素可以像肌酐和尿素通過血液透析被清除。當(dāng)與白蛋白（67kDa）結(jié)合時，結(jié)合部分難以通過透析膜被血液透析清除。本研究的結(jié)果為進一步建立一個考慮蛋白質(zhì)、抗生素及其蛋白-抗生素復(fù)合物之間平衡的最優(yōu)藥代動力學(xué)模型奠定了基礎(chǔ)。

 

某些藥物在血液透析后從外周室重新分布到中央室，因此會出現(xiàn)血漿濃度反彈現(xiàn)象。較大的分布容積（volume of distribution，Vd）會導(dǎo)致更高的濃度反彈。既往研究顯示，萬古霉素在血液透析后3~6h內(nèi)反跳可達16%~36%[17-18]，而美羅培南和頭孢曲松在IHD后的反彈較少。KIELSTEIN等[19]報告稱，美羅培南在8h血液透析后幾乎沒有反彈。在本研究中，美羅培南在透析后通常顯示出14%~51%的反彈，這可以通過更高的血液和透析液流速導(dǎo)致透析后更大的再分布來解釋。然而，盡管萬古霉素和頭孢曲松的反彈分別為16%和8%，但存在較大的個體差異。一些受試者在透析后沒有顯示出明顯的濃度反彈，因此需要納入更大的人群進行進一步研究。

 

本研究中建立的藥代動力學(xué)模型基于患者體內(nèi)的二室模型以及含有透析液的廢液室模型。模型還考慮了透析間期的體液增加，以及患者的殘腎清除率和非腎臟清除率。根據(jù)模型，3種抗生素的CLdial分別為4.71、3.25、1.16L/h。與公式計算方法相比，通過藥代動力學(xué)模型獲得的透析清除率更為準(zhǔn)確。

 

在IHD期間，萬古霉素的半衰期與文獻[20]報道的相似。由于膜的差異，美羅培南和頭孢曲松的透析期半衰期（half-life intradialysis，T1/2on）值比以往研究中的要短[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在低通量血液透析期間，萬古霉素的T1/2on值與正常腎功能人群相似，提示血液透析對萬古霉素的清除作用相當(dāng)于健康腎臟。萬古霉素和美羅培南的透析間期半衰期（half-life interdialysis，T1/2off）比T1/2on長，但遠(yuǎn)低于未接受血液透析的ESRD患者的T1/2off。由于頭孢曲松通過膽汁和腎臟雙途徑排泄，T1/2off和T1/2on之間沒有顯著差異。此外，這3種抗生素的Vd與之前報道的相似[5，22-23]，在健康人群和血透患者之間也沒有發(fā)現(xiàn)Vd的顯著差異。

在本研究中，我們測量了接受IHD治療的患者中3種抗生素的%fT>MIC值，以評價治療效果。根據(jù)臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）[24]標(biāo)準(zhǔn)以及受試者的感染部位和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，選擇了2、8、16μg/mL作為美羅培南的MIC值，以及0.25、4、16μg/mL作為頭孢曲松（游離）的MIC值。如果%fT>MIC值不低于40%、45%，則認(rèn)為美羅培南和頭孢曲松的給藥方案是成功的。根據(jù)模型模擬的濃度數(shù)據(jù)估算，美羅培南的%fT>MIC值分別為95.2%、60.8%和32.4%，頭孢曲松的%fT>MIC值分別為100%、96%和54%。結(jié)果表明，對于大多數(shù)在低通量IHD期間的患者，每日0.5g的美羅培南給藥方案基本上可以達到療效，但對于對細(xì)菌敏感性較低的情況，治療可能會失敗。在每日2g的頭孢曲松給藥方案下，幾乎所有患者都能達到治療效果。至于萬古霉素，我們測量了平均谷濃度[（11.09±4.19）μg/mL]以及達到推薦谷濃度范圍的比例。萬古霉素僅14%達到了15~20mg/L的谷濃度范圍。萬古霉素的給藥方案，即給予1g的負(fù)荷劑量和每次透析后0.5g的維持劑量，存在治療失敗的風(fēng)險。因此建議根據(jù)及時的治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）在臨床上調(diào)整劑量。

 

綜上，抗生素的蛋白結(jié)合水平與透析清除率呈負(fù)相關(guān)。低通量血液透析中美羅培南、萬古霉素、頭孢曲松在二室模型中均擬合良好。美羅培南與頭孢曲松給藥方案可基本達到療效，萬古霉素存在給藥劑量不足的風(fēng)險。未來可以建立透析清除率與蛋白結(jié)合水平之間的精確關(guān)系，以便準(zhǔn)確預(yù)測血透清除的抗生素。