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8月18日，F(xiàn)DA更新了亞硝胺雜質(zhì)頁面，發(fā)布一份較為緊急的指南文件。起因是藥品審評與研究中心（CDER）注意到，一種小分子亞硝胺雜質(zhì)N-亞硝基二丁胺（NDBA）已在某些輸液袋包裝的藥品中被檢出，存在亞硝胺雜質(zhì)從印刷外包裝或包裝袋（printed overwraps or pouches）中浸出或形成的可能性。

由于這是一個新出現(xiàn)的問題，目前數(shù)據(jù)有限，CDER建議相關(guān)產(chǎn)品申請人分享其確認性檢測結(jié)果，以協(xié)助監(jiān)管部門開展評估。申請人應(yīng)在本文件發(fā)布之日起90天內(nèi)，將檢測結(jié)果和相應(yīng)的分析方法驗證報告通過一般通信（general correspondence）提交，封面標注“亞硝胺相關(guān)”（Nitrosamine-Related）。無法按時完成檢測的申請人也應(yīng)在90天內(nèi)提交一般通信，提供詳細計劃以及時間表。一旦完成則立即提交。

申請人應(yīng)檢測目前在美國市場銷售的產(chǎn)品，包含標簽有效期內(nèi)的至少3個代表性批次，且包括已分發(fā)和未分發(fā)的批次，并檢測風險最高的規(guī)格。檢測應(yīng)使用經(jīng)過適當驗證且靈敏度合適的分析方法進行。其定量限（LOQ）應(yīng)根據(jù)ICH Q2（R1）原則進行驗證。CDER的建議是達到十億分之一（ppb）水平。

基于有限的信息，F(xiàn)DA分析稱，輸液袋包裝藥品中發(fā)現(xiàn)的可浸出亞硝胺似乎與印刷外包裝和包裝袋有關(guān)。包裝組件，如聚合物原材料、油墨和外包裝/包裝袋中的二烷基胺和作為粘合劑的硝化纖維素可能是亞硝胺雜質(zhì)的來源。此外，制造柔性容器外包裝/包裝袋的工藝可能包括加熱和壓縮，這可能會產(chǎn)生小分子亞硝胺。

輸液袋包裝的藥品通常用于緊急護理場景，也用于腸外營養(yǎng)和腹膜透析的長期給藥。鑒于這些藥品的特性、使用場景以及雜質(zhì)來源，CDER正在考慮根據(jù)藥品安全風險評估原則，對輸液袋中可浸出亞硝胺的終生可接受攝入量（AI）限值加入一個調(diào)整因子（adjustment factor），例如將總亞硝胺暴露量的AI限值提高四至十倍。此外，申請人可基于科學理由，向FDA提出高于CDER所推薦AI限值的替代限值，例如針對大輸液產(chǎn)品。

在進行檢測與報告期間，CDER強調(diào)藥企可繼續(xù)維持生產(chǎn)供應(yīng)。隨著CDER對問題根源的理解不斷深化，F(xiàn)DA可能會通知申請人變更調(diào)整因子或AI限值。

值得一提的是，ICH剛剛發(fā)布了《Q3E可提取物與浸出物》指南草案，其中雖然提及亞硝胺類物質(zhì)可能浸出，并作為1類浸出物嚴格控制，但并未指出具體分子。在附件中，ICH識別的2個1類浸出物是雙酚A（BPA）和苯并[a]芘。