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摘要

該文綜述了近年來(lái)吸入制劑輔料安全性研究的方法和成果。吸入制劑輔料的安全性評(píng)價(jià)在遵守毒理學(xué)研究基本原則和方法的前提下, 具備經(jīng)由呼吸系統(tǒng)給藥特殊性而產(chǎn)生的特殊要求?，F(xiàn)代生物技術(shù)、體外替代方法和免疫毒理學(xué)理論和方法的快速發(fā)展為吸入制劑新輔料的研究開(kāi)發(fā)提供了更多的可能, 為制藥工業(yè)迅速發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。該文為深入開(kāi)展吸入制劑輔料的安評(píng)工作提供了理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞

吸入制劑; 輔料; 安全性評(píng)價(jià); 免疫毒理學(xué)

肺泡表面毛細(xì)血管豐富, 經(jīng)肺血流量大, 因此經(jīng)肺吸入給藥具有無(wú)創(chuàng)、起效快、局部代謝酶少、能夠避免首關(guān)效應(yīng)、生物利用度高、患者依從性好的優(yōu)點(diǎn)[1]。吸入制劑藥物可直達(dá)吸收或作用部位, 提高呼吸道藥物濃度; 吸入給藥使得進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度大幅降低, 極大地降低了用藥風(fēng)險(xiǎn), 吸入制劑的研究開(kāi)發(fā)方興未艾[2-6]。除了化學(xué)藥物吸入制劑之外, 鑒于中藥?kù)F化吸入液體制劑的良好應(yīng)用基礎(chǔ), 一大批針對(duì)臨床需求的中藥吸入制劑也在開(kāi)發(fā)中[7-11]。吸入制劑市場(chǎng)前景廣闊, 潛力巨大, 但作為高端藥物制劑, 其臨床應(yīng)用的安全性也備受關(guān)注。

1吸入制劑輔料的基本功能

和絕大多數(shù)高端藥物制劑一樣, 吸入制劑為達(dá)到藥物設(shè)計(jì)目的, 保障用藥安全有效, 也需輔料以保持制劑穩(wěn)定, 促進(jìn)吸入顆粒形成, 保持顆粒流動(dòng)性以及促進(jìn)藥物沉積和吸收等。吸入制劑常用輔料包括而不限于乳糖、硬脂酸鎂、甘油、甘氨酸、聚山梨酯、富馬?；哙?fumaraoyl diketopiperazine, FDKP)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC)等[12]。吸入制劑處方中通常還添加有滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖鹽離子對(duì)、金屬螯合劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、拋射劑等輔料成分, 對(duì)于藥物水溶性較低而需要制備成吸入混懸液者, 處方中通常還需要加入適量的表面活性劑(如聚山梨酯類(lèi))作為穩(wěn)定劑和分散劑以促進(jìn)原料藥的吸收[13]。常見(jiàn)的吸入制劑輔料功能分類(lèi)[14-15]見(jiàn)表1。

2輔料安全性評(píng)價(jià)的重要性

輔料在改善制劑性能的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)[16-18], 輔料質(zhì)量會(huì)對(duì)藥物臨床安全造成巨大影響。輔料的不同給藥途徑也會(huì)對(duì)其安全性造成重大影響, 即使通常認(rèn)為安全的藥用輔料如丙三醇在氣管內(nèi)霧化給藥時(shí)也有可能表現(xiàn)出明顯的局部刺激性[19]。隨著吸入制劑的快速發(fā)展, 吸入制劑輔料也隨之迎來(lái)高速發(fā)展契機(jī), 如2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-hydroxypropyl-βcyclodextrin, HP-β-CD)作為吸入干粉制劑的蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑, 亮氨酸作為可吸入噴霧干燥粉末的賦形劑等新型輔料都在快速發(fā)展中[20-21], 輔料在不同條件下的毒性反應(yīng)也隨之暴露, 吸入制劑輔料的安全性評(píng)價(jià)也是藥物警戒中重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。常見(jiàn)的輔料的毒性反應(yīng)[22-25]見(jiàn)表2。

3輔料非臨床安全性研究遵守毒理學(xué)研究的基本原則與方法

部分輔料安全性研究的項(xiàng)目[22, 26]見(jiàn)表3?？梢?jiàn), 吸入制劑輔料的安全性評(píng)價(jià)方法也遵守毒理學(xué)研究的基本原則與方法, 沿用了藥物安全性評(píng)價(jià)的方法體系。

4吸入制劑輔料安全性研究的專(zhuān)屬性方法

鑒于吸入制劑直接作用于呼吸系統(tǒng)的特點(diǎn), 還需要重點(diǎn)關(guān)注吸入制劑輔料對(duì)呼吸系統(tǒng)等作用。鼻黏膜局部毒性是吸入制劑需要重點(diǎn)關(guān)注的毒性反應(yīng), 其經(jīng)典研究方法[27-29]見(jiàn)表4。其中除了使用紅細(xì)胞溶血的體外方法之外, 對(duì)鼻纖毛功能、鼻黏膜形態(tài)改變和對(duì)鼻腔生化遞質(zhì)釋放的影響, 都是通過(guò)在體實(shí)驗(yàn)完成, 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和觀測(cè)設(shè)備的要求都比較高, 盛云華等[30-31]也對(duì)吸入制劑引發(fā)呼吸道刺激性反應(yīng)的檢測(cè)方法進(jìn)行了初步的探索。

5吸入制劑輔料安全性研究的體外替代方法

隨著制藥工業(yè)的快速發(fā)展, 新型輔料也層出不窮, 為了能夠更加快速準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)各種新型吸入輔料的安全性, 高效、經(jīng)濟(jì)的體外替代方法也日漸得到業(yè)界重視?；诜尾拷o藥的輔料安全性評(píng)估體外替代新方法業(yè)已建立。輔料安全性評(píng)估模型基于人肺上皮細(xì)胞系A(chǔ)549和Calu-3測(cè)試的23種輔料的劑量反應(yīng)曲線(xiàn), 得到的體外半數(shù)抑制濃度與美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的用于肺部(如果有)或腸胃外給藥的藥物濃度相關(guān)。將任一值的閾值設(shè)置為0.1%(1mg·mL-1)會(huì)產(chǎn)生4個(gè)安全等級(jí), 并允許將體外人類(lèi)細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)量的半數(shù)抑制濃度與美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的藥品中相同化合物的濃度聯(lián)系起來(lái)[32]。

與動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)相比較, 體外替代實(shí)驗(yàn)具有靈敏、迅速以及可以高通量進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn), 但是體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的相關(guān)性范圍卻是需要評(píng)價(jià)者仔細(xì)思考的問(wèn)題, 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果與臨床反應(yīng)的相關(guān)性也值得評(píng)價(jià)者關(guān)注。體外呼吸器官培養(yǎng)、器官芯片等生物技術(shù)的快速發(fā)展為吸入輔料安全評(píng)價(jià)的體外替代方法提供了更多的可能。鑒于毒性信號(hào)通路的復(fù)雜多樣, 更多體外替代方法的建立和確認(rèn)還需要與經(jīng)典安全評(píng)價(jià)方法進(jìn)行多中心比較, 并取得一致性結(jié)果之后才能得到監(jiān)管部門(mén)與研發(fā)機(jī)構(gòu)的認(rèn)同。

6吸入制劑輔料免疫安全性研究是未來(lái)毒理學(xué)發(fā)展的重要領(lǐng)域

因?yàn)榉魏幸跃奘杉?xì)胞為主的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞, 氣溶膠吸入后可通過(guò)激活抗原, 引發(fā)胃腸外的免疫反應(yīng), 其中蛋白/多肽類(lèi)吸入制劑較易誘發(fā)肺臟的變態(tài)反應(yīng), 故針對(duì)吸入途徑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的輔料, 也應(yīng)通過(guò)吸入給藥的變態(tài)反應(yīng)檢測(cè)考察受試物導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)[33]。鑒于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和多樣性, 免疫毒理學(xué)研究更加強(qiáng)調(diào)個(gè)體化和個(gè)性化的評(píng)價(jià)方式, 谷舒怡等[34-35]、翁琳琳等[36]應(yīng)用豚鼠吸入模型對(duì)于吸入制劑引發(fā)全身過(guò)敏性反應(yīng)的評(píng)價(jià)體系進(jìn)行了有益的嘗試, 為進(jìn)一步評(píng)價(jià)吸入制劑輔料的免疫安全性提供了思路和可能。國(guó)外對(duì)于吸入制劑免疫毒理的研究也在進(jìn)行中, 對(duì)于吸入途徑引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的病理生理機(jī)制與臨床處置進(jìn)行了較為深入地闡述[37], 為相關(guān)途徑的免疫毒性評(píng)價(jià)提供了方向和線(xiàn)索。

目前對(duì)于藥源性吸入變態(tài)反應(yīng)的非臨床檢測(cè)尚缺少公認(rèn)的試驗(yàn)方法。對(duì)于臨床上較為常見(jiàn)的一型變態(tài)反應(yīng)、四型變態(tài)反應(yīng)和類(lèi)變態(tài)反應(yīng), 其檢測(cè)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬、品系、微生物等級(jí)等因素導(dǎo)致的動(dòng)物反應(yīng)性與臨床反應(yīng)的相關(guān)性, 檢測(cè)指標(biāo)的靈敏性與專(zhuān)屬性, 以及相關(guān)反應(yīng)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證都是亟待開(kāi)展的工作。

7總結(jié)與展望

吸入制劑輔料作為高端藥物制劑的重要組成部分, 其安全性評(píng)價(jià)研究日漸得到業(yè)界重視。本文綜述了近年以來(lái)吸入制劑輔料安全性評(píng)價(jià)的通用方法: 吸入制劑輔料的安全性評(píng)價(jià)在遵守毒理學(xué)研究的基本原則和方法的前提下, 也具備經(jīng)由呼吸系統(tǒng)給藥的特殊性而產(chǎn)生的特殊要求。現(xiàn)代生物技術(shù)、體外替代方法和免疫毒理學(xué)理論和方法的進(jìn)步為吸入制劑輔料的進(jìn)一步發(fā)展提供了更多的可能。

隨著吸入系統(tǒng)毒性病理生理研究的不斷深入, 吸入系統(tǒng)專(zhuān)屬的毒性信號(hào)通路將得到深入闡明, 新涌現(xiàn)的毒性生物標(biāo)志物將為吸入制劑輔料的安全性評(píng)價(jià)提供新的模型與方法; 體外器官培養(yǎng)、器官芯片和高通量篩選等技術(shù)的快速進(jìn)步為更加高效、經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行新產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)提供了可能。與其他的藥物安全性評(píng)價(jià)一樣, 這些新方法的推廣應(yīng)用也必須得到監(jiān)督管理部門(mén)的認(rèn)可, 因此需要組織廣泛參與的多中心試驗(yàn)比對(duì)驗(yàn)證新方法檢測(cè)結(jié)果與臨床結(jié)果的相關(guān)性, 并確認(rèn)其檢測(cè)結(jié)果的適用范圍。