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色素被廣泛應(yīng)用在藥品中，雖然它在處方中的占比不高，但卻發(fā)揮著不同的作用。當(dāng)然，色素也是一把雙刃劍，在帶來一系列作用的同時，也可能給藥品引入安全性風(fēng)險。近年來，各國對于藥品中使用色素的監(jiān)管也日漸嚴(yán)格。作為藥品開發(fā)者，不但需要充分了解色素的相關(guān)性質(zhì)、也要學(xué)習(xí)各國藥品監(jiān)管系統(tǒng)對藥品中使用色素的要求。本品主要介紹色素的分類、色素在藥品中的作用、色素的安全性風(fēng)險、各國藥品監(jiān)管系統(tǒng)對藥品中色素的要求。

一、色素的分類

色素的分類有多種方式，按化學(xué)成分可分為無機(jī)色素和有機(jī)色素，這種分類相對簡單，常見的無機(jī)色素有二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃等。按溶解性可分為水溶性色素和脂溶性色素，一般而言，水溶性色素的毒性較小，但色素容易轉(zhuǎn)移，常將色素沉積在氧化鋁上，形成鋁色淀。按來源方式可分為合成色素及天然色素，這也是目前最常用的分類方式。

其中，天然色素的安全性較好，如胭脂紅、葉綠素、葉黃素、胡蘿卜素等，很多都是對人體有益的色素，美國食品藥品監(jiān)管系統(tǒng)對于這類色素，豁免了FDA對于每批次的檢驗(yàn)。

對于另一類合成色素，是目前在藥品中使用最廣泛的一類色素，按照化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類，主要有（1）偶氮類：色素種類最多，常見的有食品黃3（日落黃）、食品黃4（檸檬黃）、酸性橙7（金橙II）、食品紅3（偶氮玉紅）、食品紅7（胭脂紅）、食品紅9（莧菜紅）、食品紅17（誘惑紅）、酸性紅73、酸性黃36、溶劑黃14（蘇丹紅1）、溶劑橙7（蘇丹紅2）、溶劑紅23（蘇丹紅3）、溶劑紅24（蘇丹紅4）。（2）三芳基甲烷類：堿性紫2（新品紅）、食品藍(lán)2（亮藍(lán)）、堿性綠4（孔雀石綠）等。（3）氧雜蒽類：食品紅14（赤蘚紅）。（4）喹酞酮類：食品黃13（喹啉黃）。（5）酞菁類：是一類具有18電子的芳香共軛金屬配合物。然而，對于這些種類繁多的合成色素，可以在食品中使用的少之又少，目前我國批準(zhǔn)的可以使用在食品中的合成色素僅有11種，詳見中國《食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》（GB2760）。

二、色素在藥品中的作用

色素在處方中一般占比極小，卻發(fā)揮著很大的作用，常見的作用有提高藥物的穩(wěn)定性、用于藥品分類、提高患者順應(yīng)性、判斷藥品是否變質(zhì)等。當(dāng)然，我們在使用色素達(dá)到各類目的的同時，也要關(guān)注色素可能帶來的藥品安全性風(fēng)險。

例如，口服固體制劑中的包衣材料中常添加二氧化鈦，起到遮光作用，可提高對于光敏感的藥物等穩(wěn)定性。此外，一些深色色素，如氧化鐵紅、氧化鐵黑等，可以有效地吸收特定波長的光，同樣能夠較少藥物接收的光能，提高對于光敏感的藥物等穩(wěn)定性。當(dāng)然，這些穩(wěn)定性良好的無機(jī)色素本身也會對藥物起到保護(hù)作用，如阻隔環(huán)境中的水分和氧氣，間接提高藥物的穩(wěn)定性。

用藥錯誤是全球醫(yī)療領(lǐng)域一個嚴(yán)重的問題，藥品顏色的視覺區(qū)分是第一道，也是最簡單、最重要的一道防線。常見的有，用不同顏色的色素去區(qū)分成分相同、規(guī)格不同的藥品，極大降低了患者、醫(yī)護(hù)人員取錯藥、服錯劑量的風(fēng)險。色素也用于區(qū)分不同種類的藥品，例如鎮(zhèn)靜類的藥物常用綠色、藍(lán)色，抗抑郁的藥物常為暖色，如紅色、橙色、黃色等。

對于兒童、老人這類患者群體，藥品的顏色往往能提高其順應(yīng)性。顏色鮮艷、形狀可愛的藥品，兒童的接受度高，減少了服藥的抗拒心理。尤其兒童類的口服溶液劑，一般都具有良好的口感、香氣和顏色，例如甜橙味的口服溶液劑往往添加了日落黃、檸檬黃等色素。但是目前兒童用藥中，偶氮類色素的添加不被允許。

此外，藥品的顏色變化還可能預(yù)示著藥品的質(zhì)量可能發(fā)生變化，提醒患者該藥品可能不宜再服用。例如，含有某些色淀的片劑，藥品變質(zhì)后會讓原本鮮艷的外觀變暗淡，提醒患者藥品已經(jīng)不宜使用。

三、色素的安全性風(fēng)險

盡管色素在藥品中有著不同的功能性作用，但也給患者帶來了一系列的安全性風(fēng)險。常見的有過敏反應(yīng)、引入的雜質(zhì)風(fēng)險、致癌風(fēng)險等。

色素最常見的副作用是過敏反應(yīng)，某些色素與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后，可能引發(fā)I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型過敏）。其中，檸檬黃是最著名的可引起過敏反應(yīng)的色素，尤其在過敏性或有哮喘病史的人群中風(fēng)險更高，嚴(yán)重可導(dǎo)致呼吸困難。美國FDA強(qiáng)制要求在藥品標(biāo)簽上聲明檸檬黃的存在，以警示敏感人群。因此，在開發(fā)抗過敏類的藥物時，盡量避開檸檬黃的使用。也有多次報(bào)道，日落黃、胭脂紅引發(fā)的患者過敏案例。

因?yàn)楹铣缮氐墓に噺?fù)雜，常會引入重金屬（如砷、鉛、汞）、殘留溶劑、中間體副產(chǎn)物等雜質(zhì)，對患者健康造成風(fēng)險。當(dāng)藥品中使用色素時，要嚴(yán)格按《美國藥典（USP）》、《歐洲藥典（Ph. Eur.）》和《中國藥典（ChP）》對輔料的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格的控制。

對于某些偶氮類色素，進(jìn)入人體后，可能在肝臟、腸道細(xì)菌的偶氮還原酶作用下，發(fā)生降解還原，釋放出已知或可疑的致癌性芳香胺類物質(zhì)，長期接觸會增加致癌性風(fēng)險。為了進(jìn)一步降低偶氮類色素對兒童的風(fēng)險，目前國內(nèi)法規(guī)《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則》明確兒童藥物中不應(yīng)含偶氮染料。

對于常用的二氧化鈦，2021年，歐洲食品安全局（EFSA）重新評估后認(rèn)為，可能存在破壞DNA的可能，不再將其視為安全的食品添加劑。不過目前歐盟仍允許二氧化鈦在食品、藥品中使用，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)強(qiáng)烈鼓勵行業(yè)尋找替代品。

也有報(bào)道某些合成色素和防腐劑可能與兒童注意力不集中、多動癥（ADHD）樣行為有關(guān)，出于預(yù)防，歐盟要求所有含特定六種人工色素的食品都必須標(biāo)注“可能對兒童的活動和注意力有不良影響”的警告字樣。但此規(guī)定目前僅適用于食品，未直接適用于藥品，不過極大地影響了制藥行業(yè)的配方選擇趨勢。

作為藥品開發(fā)者，不但需要了解現(xiàn)有色素的相關(guān)性質(zhì)、安全性數(shù)據(jù)，也需要跟蹤學(xué)習(xí)各種輔料的安全性研究進(jìn)展。

四、各國藥品監(jiān)管系統(tǒng)對藥品中色素的要求

在藥品開發(fā)過程中，了解了上述各類色素的技術(shù)知識后，更需要了解藥品監(jiān)管系統(tǒng)對于藥品中色素使用的要求。本文主要介紹歐美及國內(nèi)與色素相關(guān)的法規(guī)。

（1）美國對藥品中色素的監(jiān)管要求

美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）將色素添加劑分為兩大類，合成色素和天然色素。對于大部分的合成色素，每一批次的色素在生產(chǎn)后，必須由制造商提交樣品給FDA。FDA會對其進(jìn)行檢測分析，以確保其符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，并頒發(fā)批認(rèn)證證書后方可銷售使用在藥品、食品或化妝品中。而對于天然色素及簡單的合成無機(jī)色素，如二氧化鈦（白色色素和遮光劑）、氧化鐵（紅、黃、黑、棕）、β-胡蘿卜素、核黃素等，不需要經(jīng)過每批次的FDA認(rèn)證。

 Code of Federal Regulations Title 21，CFR21對可供藥用的色素做了明確要求，包括色素的種類、理化性質(zhì)、安全評估方法等。申報(bào)FDA的藥品需要嚴(yán)格照此執(zhí)行，其中，用于口服制劑中的色素共14種，包括淀藍(lán)、亮藍(lán)、偶氮玉紅、誘惑紅、食品紅14、赤蘚紅、顏料紅、曙紅、熒光桃紅、還原紅、檸檬黃、日落黃、奎林黃、堅(jiān)固綠。

此外，F(xiàn)D對藥品標(biāo)簽有強(qiáng)制性規(guī)定，所有非活性成分（包括色素）都必須在藥品外包裝或說明書中列出，特別強(qiáng)調(diào)含有FD&C Yellow No. 5 (檸檬黃)的藥品，必須在標(biāo)簽上主動聲明，以警示可能對此過敏的人群。

（2）歐盟對藥品中色素的監(jiān)管要求

歐盟對藥品中色素的監(jiān)管要求是在食品著色劑法規(guī) 94/36/EC基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂，主要增加了在藥品中使用色素的適用性和安全性的意見。Directive 2009/35/EC對修訂情況進(jìn)行了匯總說明，明確了可在藥品中使用的色素共有39種，其中可用于口服制劑中的色素共13種。

（3）國內(nèi)對藥品中色素的監(jiān)管要求

本文僅對化學(xué)藥品中的色素使用的監(jiān)管要求進(jìn)行匯總，一般色素在化學(xué)藥品中作為輔料使用，2015年國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，要求實(shí)行藥品與藥用輔料關(guān)聯(lián)審評，但對于色素（著色劑），可以豁免備案登記，但需要符合現(xiàn)行版GB 2760《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》等相關(guān)要求。

GB 2760明確了可以在食品中使用的色素種類、色素在每種食品中的用量范圍。該規(guī)定共涉及色素67種，包括11種合成色素、54種天然色素及2種無機(jī)色素。顯然，我們可以用在藥品中的合成色素也僅11種，默認(rèn)用于口服制劑中的色素種類也為11種，包括赤蘚紅、靛藍(lán)、亮藍(lán)、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、新紅、胭脂紅、誘惑紅及其鋁色淀、喹啉黃、酸性紅（偶氮玉紅）。

明確了在國內(nèi)可以在食品、藥品中使用的色素種類、用量后，還需進(jìn)一步關(guān)注藥品的相關(guān)法規(guī)是否對色素的使用有具體要求？對于成人用藥，暫無相關(guān)法規(guī)對藥品中的色素使用作明確要求，但也需確保安全性。

對于兒童用藥，《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則》對于色素的使用作了3級要求。首先，區(qū)分相似的制劑時，應(yīng)優(yōu)先考慮是否可采用其它策略，例如形狀、尺寸和印字等。應(yīng)對制劑著色的必要性和所選著色劑進(jìn)行合理性說明。其次，法規(guī)明確“通常不建議在兒童藥物中使用著色劑，特別是嬰兒和幼兒使用的藥物”。最后，對于偶氮類色素，明確兒童藥物中不應(yīng)添加。