MAH全稱是藥品上市許可持有人，理論上是對(duì)藥品的全生命周期進(jìn)行管理，但是作為B證企業(yè)，整個(gè)藥品生命周期的側(cè)重點(diǎn)肯定是有所不同。本文以B證企業(yè)的角度，對(duì)藥品整個(gè)生命周期的需重點(diǎn)介入的工作進(jìn)行匯總概述。
（一）研發(fā)初期階段：項(xiàng)目從立項(xiàng)開(kāi)始到方法開(kāi)發(fā)研究驗(yàn)證，工藝研究及中試生產(chǎn)階段，其實(shí)MAH暫時(shí)無(wú)需介入，有的研發(fā)公司會(huì)根據(jù)注冊(cè)的要求建立一整套的研發(fā)體系，用來(lái)把控研發(fā)產(chǎn)品的質(zhì)量，MAH如果要介入的話更多的是需要關(guān)注研發(fā)產(chǎn)品研究過(guò)程的真實(shí)性和規(guī)范性。
（二）項(xiàng)目中試以后，工藝驗(yàn)證之前：MAH需開(kāi)始著手進(jìn)行j供應(yīng)商審計(jì)及檔案的管理②受托生產(chǎn)方遴選、現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)及資質(zhì)資料的存檔 ③委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議的簽署 ④審核并存檔與產(chǎn)品相關(guān)的所有受托生產(chǎn)方公用文件，包括不限于驗(yàn)證計(jì)劃、放行管理規(guī)程、返工管理規(guī)程、關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證方案及被告、授權(quán)書(shū)等公用文件⑤審核簽批存檔驗(yàn)證之前受托生產(chǎn)方形成的所有產(chǎn)品，包括但不限于產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等文件⑥對(duì)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督員進(jìn)行培訓(xùn)，并準(zhǔn)備進(jìn)行工藝驗(yàn)證批的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督工作。
（三）工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)期間：現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督并填寫監(jiān)督記錄。
（四）工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)后：j審批并存檔產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的所有的資料，方案、報(bào)告、批記錄、關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證等資料②從工藝驗(yàn)證以后需對(duì)所有的偏差及變更進(jìn)行管理。③存檔從工藝驗(yàn)證以后的所有的委托檢驗(yàn)的情況及受托檢驗(yàn)方的資料。
（五）穩(wěn)定性研究階段：j持續(xù)關(guān)注穩(wěn)定性研究的情況，并對(duì)穩(wěn)定性檢驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督，并審核存檔相關(guān)記錄。②持續(xù)關(guān)注跟蹤穩(wěn)定性研究階段的偏差、變更情況。
（六）增項(xiàng)階段：與受托生產(chǎn)方溝通匯總收集增項(xiàng)資料并準(zhǔn)備增項(xiàng)工作。整理增項(xiàng)資料，其中包括產(chǎn)品相關(guān)資料及受托方的資料，準(zhǔn)備好以后即可提交生產(chǎn)許可證增項(xiàng)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，增項(xiàng)受理前，一般會(huì)讓提交補(bǔ)正資料，補(bǔ)正資料提交后，省局受理，快的話一周，慢的話甚至一個(gè)月會(huì)接到現(xiàn)場(chǎng)檢查的通知。提交資料后，需對(duì)體系文件的運(yùn)行實(shí)施及產(chǎn)品的所有的資料進(jìn)行梳理，以應(yīng)對(duì)省局的檢查。
（七）增項(xiàng)檢查及缺陷項(xiàng)的整改：省局對(duì)增項(xiàng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，并提出缺陷項(xiàng)；對(duì)缺陷項(xiàng)進(jìn)行整改并提交。提交后，生產(chǎn)許可證增項(xiàng)完成，更新生產(chǎn)許可證。增項(xiàng)時(shí)限較長(zhǎng)，為保證盡快提交申報(bào)資料，一般要求在產(chǎn)品穩(wěn)定性6個(gè)月之前完成，所以需盡可能規(guī)劃好時(shí)間。
（八）CDE資料提交及發(fā)補(bǔ)：MAH需持續(xù)關(guān)注偏差及變更情況，需持續(xù)跟蹤穩(wěn)定性研究的情況；作為持有人還要對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料及發(fā)補(bǔ)資料進(jìn)行審核，保證資料的準(zhǔn)確無(wú)誤。除此以外，在注冊(cè)申報(bào)階段需關(guān)注注冊(cè)樣品抽樣的問(wèn)題。持有人是山東省的，受托生產(chǎn)方不管是省內(nèi)還是省外，持有人先向山東省局提出注冊(cè)樣品抽樣的申請(qǐng)，抽樣申請(qǐng)需明確抽樣事項(xiàng)，品種信息，并附國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知書(shū)。除此以外，如果是省外受托生產(chǎn)方的，注冊(cè)樣品抽樣申請(qǐng)中還需明確受托生產(chǎn)方的名稱、聯(lián)系人、聯(lián)系電話，需由受托生產(chǎn)方所在地的藥品監(jiān)督管理局配合組織抽樣檢驗(yàn)等事項(xiàng)。提交申請(qǐng)后，省內(nèi)的由山東省內(nèi)的分管分局進(jìn)行抽樣，持有人需隨時(shí)關(guān)注抽樣的進(jìn)度，與受托生產(chǎn)方隨時(shí)溝通。省外的由山東省局出具抽樣檢驗(yàn)函件，委托受托生產(chǎn)方所在地藥監(jiān)局進(jìn)行抽樣及注冊(cè)檢驗(yàn)相關(guān)工作，同時(shí)持有人與受托生產(chǎn)方隨時(shí)溝通，關(guān)注抽樣及檢驗(yàn)的進(jìn)度。
（九）批件下發(fā)后符合性檢查之前：需為符合性檢查做好準(zhǔn)備，此階段工作需與受托生產(chǎn)方進(jìn)行充分溝通，溝通前需確定是否進(jìn)行工藝再驗(yàn)證。j需將注冊(cè)批件相關(guān)信息轉(zhuǎn)移給受托生產(chǎn)方，內(nèi)部需根據(jù)批件信息形成MAH產(chǎn)品相關(guān)文件②需與供應(yīng)商和受托生產(chǎn)方溝通確定包材標(biāo)簽稿及原版式樣，包材確定之前如有必要還需進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)標(biāo)識(shí)的備案 ③需更新供應(yīng)商資料并進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)④需與受托生產(chǎn)方溝通并進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)⑤需更新委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議及生產(chǎn)協(xié)議，完善物料采購(gòu)及產(chǎn)品上市后的管理等相關(guān)信息⑥受托生產(chǎn)方需根據(jù)交接的文件形成自己內(nèi)部文件，持有人需同步審批受托生產(chǎn)方形成的文件⑦所有文件資料準(zhǔn)備好后，與受托生產(chǎn)方溝通生產(chǎn)相關(guān)事項(xiàng)，進(jìn)行物料和包材的購(gòu)買，進(jìn)行物料入廠檢驗(yàn)，為符合性檢查做準(zhǔn)備。⑧如果有委托檢驗(yàn)還涉及對(duì)受托檢驗(yàn)方的審計(jì)，委托檢驗(yàn)項(xiàng)目還需往省局進(jìn)行備案。⑨批件下發(fā)后還需要跟蹤變更的相關(guān)情況。
（十）符合性檢查資料提交：批件下發(fā)后，與受托生產(chǎn)方溝通時(shí)，同步溝通符合性檢查的相關(guān)資料，并提交。目前了解到的是省內(nèi)委托可以持有人提交，可能會(huì)針對(duì)持有人進(jìn)行靜態(tài)或者動(dòng)態(tài)檢查。對(duì)于省外委托，需受托生產(chǎn)方先提交符合性檢查，取得符合性檢查告知書(shū)后，持有人再提交。符合性檢查資料提交后，需同步梳理體系運(yùn)行及產(chǎn)品相關(guān)資料，做好隨時(shí)迎檢的準(zhǔn)備。
（十一）符合性檢查及缺陷項(xiàng)整改：省局進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，可能會(huì)涉及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)，持有人需按照流程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督。省局檢查完成后提出缺陷項(xiàng)，對(duì)缺陷項(xiàng)進(jìn)行整改并提交。
（十二）正常生產(chǎn)：取得符合性檢查告知書(shū)后，可以進(jìn)行正式生產(chǎn)。正式生產(chǎn)涉及j生產(chǎn)計(jì)劃下達(dá)，需根據(jù)制定生產(chǎn)計(jì)劃，并與告知受托生產(chǎn)方②物料采購(gòu)及入廠驗(yàn)收，需根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃進(jìn)行物料的采購(gòu)及入廠檢驗(yàn)工作③生產(chǎn)過(guò)程現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，根據(jù)體系文件對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督，并填寫監(jiān)督記錄，同時(shí)需跟蹤受托生產(chǎn)方的偏差及變更情況④產(chǎn)品審核及上市放行，產(chǎn)品生產(chǎn)完成后進(jìn)行檢驗(yàn)，受托生產(chǎn)方根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果等進(jìn)行出廠放行，持有人審核產(chǎn)品記錄及監(jiān)督檢查的情況，進(jìn)行上市放行流程⑤產(chǎn)品上市放行后，根據(jù)銷售情況，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行發(fā)貨。此時(shí)還涉及審核受托運(yùn)輸方的資質(zhì)，符合要求后，方可進(jìn)行產(chǎn)品運(yùn)輸工作，需要注意的是產(chǎn)品如果有特殊貯存條件，需尋找符合要求的受托運(yùn)輸方，并對(duì)運(yùn)輸環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控。⑥對(duì)購(gòu)貨方的資質(zhì)進(jìn)行審核，符合要求后，產(chǎn)品銷售至購(gòu)貨方，產(chǎn)品發(fā)運(yùn)銷售時(shí)還需要注意整個(gè)運(yùn)轉(zhuǎn)流程，發(fā)運(yùn)記錄及商品銷售清單等記錄的存檔⑦產(chǎn)品上市銷售后，需注意后續(xù)的投訴、退貨、藥物警戒等相關(guān)事項(xiàng)。
本文僅從產(chǎn)品的角度對(duì)MAH需介入的工作進(jìn)行概述性的匯總，實(shí)際在MAH的體系運(yùn)行中，工作遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，包括不限于年度報(bào)告，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，供應(yīng)商和受托生產(chǎn)方的定期審計(jì)，季度風(fēng)險(xiǎn)研判、自檢、安全應(yīng)急演練等等。前段時(shí)間匯總了供應(yīng)商和受托生產(chǎn)方的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的要點(diǎn)，后續(xù)希望能把MAH各階段的工作細(xì)節(jié)都能進(jìn)行匯總。本文僅代表自己的工作經(jīng)驗(yàn)，如有不當(dāng)之處，還望指正。希望能共同學(xué)習(xí)，共同進(jìn)步。
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