摘要：該文是在國(guó)家鼓勵(lì)高質(zhì)量推動(dòng)中藥產(chǎn)品國(guó)際注冊(cè)的大背景下，針對(duì)美國(guó)植物藥注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)要求開展的研究。研究以現(xiàn)行版《美國(guó)植物藥開發(fā)工業(yè)指南》為基礎(chǔ)，以我國(guó)在FDA 注冊(cè)申報(bào)的復(fù)方丹參滴丸和連花清瘟膠囊2個(gè)產(chǎn)品以及USFDA 已批準(zhǔn)的4 個(gè)植物藥處方藥產(chǎn)品為案例，基于公開信息剖析其中的藥學(xué)研究?jī)?nèi)容，探究美國(guó)植物藥注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)研究關(guān)注點(diǎn)和難點(diǎn)，以期為我國(guó)中藥1.2 類提取物及其制劑、天然藥物的研發(fā)和我國(guó)中藥在FDA 以植物藥處方藥注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁﹨⒖己徒梃b。
美國(guó)植物藥由植物組成，包括植物材料、藻類、大型真菌，或者上述物質(zhì)的組合。劑型可以是溶液劑（例如茶劑）、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、外用制劑或注射劑。發(fā)酵類、高純度、化學(xué)修飾的植物原材料等不屬于植物藥范疇。目前美國(guó)已批準(zhǔn)4 個(gè)滿足植物藥指南定義的新植物藥處方藥[1]。
1 植物藥的特點(diǎn)及其所面臨的科學(xué)和注冊(cè)方面的挑戰(zhàn)
植物藥源自天然，由復(fù)雜的混合物組成，活性成份不明確，多種化學(xué)成分可能對(duì)生理或藥理作用有貢獻(xiàn)，其化學(xué)成分及生物活性，在質(zhì)量控制方面通常無法得到很好的表征。此外，植物藥還存在較大的批間變異性，這種變異性比化學(xué)藥的批間差異更為顯著?；瘜W(xué)藥的常規(guī)質(zhì)量控制方法對(duì)于植物藥來說也是不充分的，植物藥通常需采用多種方法進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。相比于化學(xué)藥，植物藥通常具有先前的人用經(jīng)驗(yàn)，可以為早期臨床試驗(yàn)安全性提供一些提示，但在后期臨床試驗(yàn)中，需評(píng)價(jià)批間差異對(duì)植物藥療效的影響。
在管理方面，植物藥與其他藥品一樣，均需符合同樣的法律標(biāo)準(zhǔn)[2]。但是植物藥提供的某些資料可以與新化學(xué)實(shí)體（NCE）不同，主要包括以下方面，見表1。
由于植物藥的上述特點(diǎn)，使得對(duì)植物藥來源、生產(chǎn)工藝步驟、標(biāo)準(zhǔn)化和處方過程等方面的理解，對(duì)植物藥制劑的特性鑒定和一致性評(píng)價(jià)都至關(guān)重要。此外，植物藥的生物作用機(jī)制可能未知或由于過于復(fù)雜而無法明確獲知。當(dāng)無法進(jìn)行藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)，可以豁免，但在缺乏此類數(shù)據(jù)的情況下，可能更難確定植物藥的“洗脫”期，或預(yù)測(cè)和研究“藥物-藥物”相互作用。植物藥在臨床應(yīng)用中的很多處理方式與復(fù)雜的生物制劑更為相似，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（USFDA）采用的處理方法更類似于生物制劑。由于植物藥的特性無法全面表征，因此，植物藥通常通過過程控制和驗(yàn)證來定義，即“過程即產(chǎn)品，產(chǎn)品即過程”。不過，這種復(fù)雜性反而使得植物藥在沒有專利保護(hù)的情況下也能得到知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。在審評(píng)植物藥申請(qǐng)時(shí)，USFDA 會(huì)考慮這些因素，并根據(jù)“個(gè)案處理”的原則向申辦方提供建議[3]。對(duì)于以植物原材料為起始物料的藥品，其生產(chǎn)首先要確保植物原材料（botanical rawmaterial，BRM）的鑒定，此外，應(yīng)該考慮BRM 的可及性及持續(xù)供應(yīng)，上述內(nèi)容都屬于良好種植和采收管理規(guī)范（GACP）的范疇。USFDA 通常把植物原料藥（botanical drug substance，BDS）整體作為活性成分，BDS 的表征較難，可以通過生物標(biāo)志物和化學(xué)指紋進(jìn)行表征；每個(gè)工藝步驟均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的描述；全過程的控制有助于確保臨床上所用劑量的可重復(fù)性以及批間一致性。
2 美國(guó)植物藥的藥學(xué)研究要求
基于植物藥的上述特點(diǎn)和注冊(cè)方面的挑戰(zhàn)，USFDA 專門起草了《美國(guó)植物藥開發(fā)工業(yè)指南》用于指導(dǎo)植物藥的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)[4]。本文將集中在其中的藥學(xué)內(nèi)容進(jìn)行概括、梳理和探究。
2.1 不同研究階段的一些總體要求和建議
2.1.1 在通用技術(shù)要求方面，植物藥的與其他藥品一致
植物藥是藥品的一種，在質(zhì)量控制和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面與其他藥品相比有其特殊性，但是同時(shí)它也需要遵循其他藥品的一些通用要求。例如：植物藥制劑的新藥申請(qǐng)需要采用電子通用技術(shù)文檔（eCTD）格式遞交；穩(wěn)定性試驗(yàn)參考ICHQ1A（R2）的科學(xué)原理進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)；植物原料藥可以作為臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）、上市許可申請(qǐng)（NDA）資料的一部分遞交，也可以以藥物主文件（DMF）的形式遞交。
2.1.2 注冊(cè)資料的提交要求
植物藥的臨床開發(fā)采取循序漸進(jìn)的方式，以便于采用早期（I期、II期）的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持后期（III 期）的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。早期臨床試驗(yàn)需提交的資料取決于以下因素：先前的人用經(jīng)驗(yàn)和既往臨床試驗(yàn)的研究程度、藥物的已知或可能風(fēng)險(xiǎn)以及藥物的開發(fā)階段。對(duì)大多數(shù)植物藥來說，早期臨床試驗(yàn)階段可能無需提供詳細(xì)的藥學(xué)（CMC）資料（例如：原料的全面表征數(shù)據(jù)），在III期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前需要提交較完善的藥學(xué)研究資料。
2.1.3 留樣建議
在早期臨床試驗(yàn)時(shí)，臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)留樣，以備USFDA 和/或申辦方未來的檢驗(yàn)。臨床樣品所用的植物原材料和原料藥生產(chǎn)商的每一批樣品均應(yīng)留樣；在???期臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)保留充足的、不同批次的植物原材料和原料藥，以備后續(xù)的化學(xué)表征和/或藥理/毒理試驗(yàn)。
2.1.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)要求
在早期臨床試驗(yàn)時(shí)，原料藥需開發(fā)穩(wěn)定性指示性的分析方法，制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)至少支持臨床試驗(yàn)期間的使用。穩(wěn)定性試驗(yàn)貫穿藥品上市的全過程，并最終支持?jǐn)M定的有效期。在新藥申請(qǐng)時(shí)，穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中應(yīng)包含生物測(cè)定方法，申請(qǐng)人應(yīng)開發(fā)、驗(yàn)證和使用具有穩(wěn)定性指示性的分析方法和/或生物測(cè)定方法，以監(jiān)測(cè)植物原料藥和制劑的穩(wěn)定性。申請(qǐng)人還應(yīng)進(jìn)行影響因素穩(wěn)定性試驗(yàn)，以識(shí)別原料藥和制劑的降解產(chǎn)物，評(píng)估潛在的毒性，并對(duì)這些降解產(chǎn)物進(jìn)行充分控制。
2.2 不同研究階段，針對(duì)可能的變化，需要開展的橋接研究
2.2.1 早期臨床試驗(yàn)
由于植物原材料在種植和采收過程中可能的變化和/或工藝優(yōu)化而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝條件的變化，進(jìn)而導(dǎo)致不同開發(fā)階段所用的植物原料藥可能會(huì)在某些特性上有所不同（例如化學(xué)組成），需要通過橋接研究來說明這些變化對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響，橋接研究的類型需要與新藥辦公室（OND）的審評(píng)部門溝通。
2.2.2 III期臨床試驗(yàn)
在III期臨床試驗(yàn)前，原料藥和制劑的藥學(xué)開發(fā)應(yīng)足夠深入，以確保在III期臨床試驗(yàn)過程中不對(duì)植物原材料和生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大變更，從而確保臨床試驗(yàn)用原料藥與擬用于上市的原料藥一致。
如果 IND 階段提供了或引用了早期開發(fā)階段的非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)，申辦方應(yīng)提供IND 所用植物藥制劑與引用研究中所用植物藥制劑間的比較研究（例如：原料藥中活性成分或化學(xué)成分的特性鑒定和定量測(cè)定、制劑的組成和配方等）。同樣，在開發(fā)過程中，當(dāng)植物原材料、原料藥或制劑的來源和生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)變更前后進(jìn)行對(duì)比，來源和/或生產(chǎn)工藝看似微小的變更，也可能導(dǎo)致臨床療效的顯著性差異，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致早期的藥理、非臨床和臨床數(shù)據(jù)不可用。如果無法確定不同批次原料藥是否相似，應(yīng)提供橋接研究（例如：原料藥中活性或化學(xué)成分的化學(xué)鑒定和定量分析、生物測(cè)定、和/或其他非臨床研究）來證明不同開發(fā)階段原料藥的充分相似性，進(jìn)而判定先前的非臨床研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果是否可用。
處方的變更若導(dǎo)致先前開展的藥理或毒理研究無法適用于新的處方，可能需要提交非臨床橋接研究。申辦方應(yīng)就擬定的處方變更與審評(píng)部門進(jìn)行咨詢，確定變更是否需要橋接研究或其他研究。值得注意的是，如果在臨床試驗(yàn)開發(fā)階段，原料藥和制劑發(fā)生變更，可能需要提供非臨床橋接研究。
2.2.3 新藥申請(qǐng)階段
后期臨床試驗(yàn)用的原材料的采收、加工方法應(yīng)與早期所用方法相同。臨床開發(fā)過程所用的原材料的采收、加工方法發(fā)生變更的，可能會(huì)改變?cè)纤?、制劑的化學(xué)組成，需要提交橋接研究以證明先前的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍然適用。
2.2.4 上市后階段
植物藥制劑變更所產(chǎn)生的影響可能不易識(shí)別，有必要開展額外的研究（例如：生物測(cè)定和/或其他體內(nèi)橋接研究），評(píng)估效力和活性。USFDA 將根據(jù)變化的性質(zhì)和程度以及混合物中活性成分或化學(xué)成分表征的程度等具體情況，要求申辦方提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。
2.3 生物測(cè)定法
生物測(cè)定法是一種測(cè)定植物藥效力和活性的重要方法。首選與藥物已知或預(yù)期作用機(jī)制相關(guān)的生物測(cè)定法。某些情況下，可以考慮采用相關(guān)性較低的檢測(cè)方法進(jìn)行評(píng)估。由于生物測(cè)定結(jié)果的變異性較大，所以應(yīng)測(cè)定相對(duì)于對(duì)照品或?qū)φ瘴镔|(zhì)的批效力和活性，生物測(cè)定結(jié)果應(yīng)以對(duì)照品或?qū)φ瘴镔|(zhì)校正的活性單位來表示。申請(qǐng)人應(yīng)開展系統(tǒng)適用性考察和質(zhì)量控制研究，以確保檢驗(yàn)方法的重復(fù)性和可預(yù)測(cè)性。如果植物藥的活性成分未知或無法定量，在III期臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)開發(fā)生物測(cè)定方法，以評(píng)價(jià)原料藥相對(duì)于對(duì)照物質(zhì)的批效力和活性；在提交新藥申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)生物測(cè)定法進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，驗(yàn)證指標(biāo)至少應(yīng)包括準(zhǔn)確性、精密度、專屬性、線性和范圍。如果質(zhì)量控制需要采用生物測(cè)定法，質(zhì)量平衡應(yīng)與生物測(cè)定法聯(lián)合進(jìn)行評(píng)價(jià)。
穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中應(yīng)該包含生物測(cè)定法，變更研究時(shí)生物測(cè)定結(jié)果也是一項(xiàng)關(guān)鍵的對(duì)比指標(biāo)。
2.4 質(zhì)量平衡
在III期臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)開發(fā)其他（例如脂質(zhì)或蛋白質(zhì)）定量方法，以測(cè)定對(duì)原料藥質(zhì)量平衡有貢獻(xiàn)的其他類成份。
在新藥申請(qǐng)階段，植物藥開發(fā)過程中積累的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)應(yīng)為制定臨床相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)，分析方法應(yīng)通過適當(dāng)驗(yàn)證。此外，當(dāng)聯(lián)合使用多種方法時(shí)，所有分析方法所得到的整體數(shù)據(jù)，應(yīng)可以證明檢驗(yàn)樣品中不同類成分間和同一類成份內(nèi)（如果恰當(dāng)）的質(zhì)量平衡。分析方法應(yīng)足夠敏感，以檢測(cè)多批次關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的差異。如果可能，原料藥應(yīng)包括以下檢驗(yàn)內(nèi)容：各已知化學(xué)成分的重量和同類成分的總量、各未知峰面積百分比、各未知可量化峰的相對(duì)保留時(shí)間（RRT）、總脂和各脂肪酸的重量、總氨基酸和各氨基酸的重量、簡(jiǎn)單碳水化合物總重量、復(fù)雜碳水化合物總重量、總維生素和各維生素重量、灰分含量等。
2.5 確保植物藥療效一致性需要提供的證據(jù)
植物藥制劑生產(chǎn)商面臨的重大挑戰(zhàn)之一是確保不同上市制劑批次（盡管有變異性）的療效與III期臨床試驗(yàn)用樣品療效的一致性。由于植物藥制劑天然的變異性，僅靠化學(xué)檢測(cè)可能不足以控制其質(zhì)量，無法保障療效的一致性。植物藥制劑的質(zhì)量控制應(yīng)從以下3 個(gè)方面考慮：①植物原材料的控制，②化學(xué)檢測(cè)的質(zhì)量控制和生產(chǎn)控制，③生物測(cè)定和臨床數(shù)據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)上述3 個(gè)質(zhì)量控制方面進(jìn)行綜合評(píng)估，以確定所需的數(shù)據(jù)量，例如，①和/或③（生物測(cè)定）所需的數(shù)據(jù)量可能取決于②化學(xué)檢測(cè)對(duì)植物混合物中成分表征的程度，從而證明上市后的各制劑批次與上市前臨床試驗(yàn)用樣品療效一致。NDA 申請(qǐng)時(shí)，這部分資料放在模塊2.3.P.2（藥學(xué)開發(fā)）項(xiàng)下植物藥特有的章節(jié)“治療一致性保證”。
盡管原料藥控制和其他 CMC 控制措施有助于產(chǎn)品的特性鑒定，保證質(zhì)量，但在某些情況下，可能需要提供有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)與藥理學(xué)活性或臨床療效之間的相關(guān)性，以確保原材料和原料藥的變化不會(huì)影響制劑的療效一致性。臨床數(shù)據(jù)包括劑量—效應(yīng)數(shù)據(jù)和多批次制劑的數(shù)據(jù)。通過劑量—效應(yīng)數(shù)據(jù)，若發(fā)現(xiàn)臨床療效對(duì)劑量不敏感（但仍優(yōu)于安慰劑對(duì)照組），則有理由推測(cè)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的變化可能不會(huì)影響藥品的療效一致性；多批次制劑的臨床數(shù)據(jù)，是指臨床試驗(yàn)中將受試者隨機(jī)分配到不同的制劑批次，用于評(píng)價(jià)療效與制劑批次的相互作用。若相互作用不明顯，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)藥物批次的變化不會(huì)影響療效[5]。
2.6 不同研究階段對(duì)植物原材料（BRM）、植物原料藥（BDS）和植物藥制劑（BDP）的具體要求
2.6.1 早期臨床試驗(yàn)階段
2.6.1.1 BRM
應(yīng)該提供先前人用經(jīng)驗(yàn)中有關(guān)BRM 的以下信息：國(guó)際雙名法慣例命名、異名、種（亞種、變種和變型）和栽培變種、科名、藥用部位；關(guān)于化學(xué)組成，應(yīng)識(shí)別已知活性成分群（確定為特定化合物群或化學(xué)類別）和未知活性成分群的化學(xué)成分（例如，作為鑒別和質(zhì)量控制的特征）。
支持 IND 所需的CMC 信息量取決于很多因素，包括植物藥的上市歷史和研發(fā)階段，在美國(guó)境外上市的植物藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)要求取決于境外生產(chǎn)該植物藥的控制措施和質(zhì)量控制的完整性。
對(duì) BRM 的控制包括通過感官、外觀和顯微方法鑒別植物基原、藥用部位等，以及通過與憑證標(biāo)本（即對(duì)照標(biāo)本）對(duì)比進(jìn)行的鑒別研究，還可以通過遺傳分類學(xué)的方法進(jìn)行鑒別（DNA 條形碼技術(shù)）。如果所用物種包含多個(gè)變種時(shí)，應(yīng)明確每個(gè)變種。植物原材料和原料藥生產(chǎn)商的每一批次樣品均應(yīng)留樣，并在適當(dāng)?shù)臈l件下保存植物及其藥用部位或其他植物材料。必要時(shí)，可以用這些樣品來鑒別真?zhèn)巍?/span>
需要提供的資料包括：植物種及其藥用部位的鑒定、真品憑證、物種是否屬于瀕危物種及是否生長(zhǎng)在瀕臨滅絕或受到威脅的產(chǎn)地中。
應(yīng)提供每個(gè)種植者和/或供應(yīng)商（如果有）的名稱和地址，植物種（變種和栽培變種）的外觀和特征，以及植物鑒定（外觀和顯微）信息，產(chǎn)地（全球定位系統(tǒng)GPS 坐標(biāo)）、生長(zhǎng)條件、采收時(shí)植物的生長(zhǎng)階段、采收時(shí)間/季節(jié)，和后續(xù)的加工處理（例如：清洗、干燥、研磨工序）；雜質(zhì)控制（即：無機(jī)和有機(jī)污染物，如土壤、昆蟲和藻類/真菌）；保存；搬運(yùn)、運(yùn)輸和貯藏條件；元素雜質(zhì)檢測(cè)；微生物限度；殘留農(nóng)藥檢測(cè)；和外源性毒素檢測(cè)（例如黃曲霉毒素）、外來物質(zhì)與混偽品等。
2.6.1.2 BDS
應(yīng)提供原料藥的定性描述、定量描述、生產(chǎn)商、生產(chǎn)工藝描述、質(zhì)量控制信息等，具體內(nèi)容如下。
原料藥的定性描述包括名稱、外觀、活性成分、理化性質(zhì)、生物活性、以及先前臨床中用于制備原料藥的各個(gè)植物原材料。如果活性成份、生物活性或先前臨床使用情況未知，應(yīng)該在申請(qǐng)時(shí)闡明。對(duì)于多種植物組成的原料藥，申請(qǐng)時(shí)應(yīng)說明原料藥的各植物原材料單獨(dú)加工成原料藥后再混合還是混合后再加工。
原料藥的定量描述應(yīng)包括：植物原材料的規(guī)格（一般以加工后的植物原材料的絕對(duì)干重計(jì)）；應(yīng)該提供批量以及相對(duì)于植物原材料的得率；當(dāng)活性成分或其他化學(xué)成份已知、可測(cè)時(shí)，應(yīng)該明確其在植物原材料中的含量；對(duì)于多種植物組成的原料藥，應(yīng)該闡述每個(gè)加工后植物原料藥或加工前植物原材料（若適用）的相對(duì)比例。
生產(chǎn)工藝描述。應(yīng)包括每一個(gè)工序藥材投料量、溶劑、提取和/或干燥的溫度和時(shí)間及生產(chǎn)過程控制；應(yīng)標(biāo)明加工收率，以原藥材的量相對(duì)于提取物的量來表示；如果用多種植物原材料混合生產(chǎn)含有多種植物的一個(gè)原料藥，應(yīng)提供每個(gè)藥材的投料量及其加入順序、混合、研磨、和/或提取等信息；如果多植物原料藥是由兩種或兩種以上單獨(dú)制備的植物原料藥共同組成，應(yīng)對(duì)每個(gè)原料藥的工藝進(jìn)行單獨(dú)描述。
原料藥的質(zhì)量控制。對(duì)每批原料藥進(jìn)行質(zhì)量控制，包括所用的分析方法、檢驗(yàn)結(jié)果及擬定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量控制檢驗(yàn)項(xiàng)目至少應(yīng)該包括：外觀、以干重計(jì)的規(guī)格（相當(dāng)于植物原材料的量）、活性成份（如果已知）或化學(xué)成份的鑒別和含量測(cè)定。一般來說，申辦方應(yīng)該采用可用的分析技術(shù)解決分析方法的分離度問題。應(yīng)采用多種方法互相補(bǔ)充確保對(duì)成份進(jìn)行充分的化學(xué)定性和定量表征。若采用多種植物原材料混合生產(chǎn)一個(gè)原料藥，無法對(duì)每個(gè)活性成分或化學(xué)成分進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)，可以建立一種聯(lián)合方法對(duì)多個(gè)活性或化學(xué)成分群進(jìn)行測(cè)定。當(dāng)多個(gè)活性成分或化學(xué)成分已知時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行化學(xué)表征，并對(duì)其相對(duì)含量進(jìn)行定義。此外，還應(yīng)對(duì)農(nóng)藥殘留（經(jīng)常使用的農(nóng)藥）、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和放射性污染（如果有的話）、微生物限度、外源性毒素（如黃曲霉毒素）等進(jìn)行檢驗(yàn)，以及開展穩(wěn)定性試驗(yàn)、生物測(cè)定法以及質(zhì)量平衡等研究。
2.6.1.3 BDP
植物藥制劑應(yīng)提供以下資料：①制劑的定性描述，如劑型、給藥途徑、組成制劑的物料名稱和功能（例如：植物原料藥、其他原料藥和輔料），對(duì)于植物原料藥與其他原料藥（例如，高純度的、生物技術(shù)的，或其他天然來源的藥物原料）的復(fù)方，應(yīng)予以說明；②制劑的組成或定量描述，以單位劑量和批處方量來表示；③制劑生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告或制劑生產(chǎn)商授權(quán)USFDA 對(duì)生產(chǎn)商之前提交的資料或DMF 中的相關(guān)CMC 信息進(jìn)行交叉引用。如果國(guó)外上市產(chǎn)品沒有這部分信息，則申辦方應(yīng)對(duì)制劑進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。除了這些檢驗(yàn)外，應(yīng)開展無機(jī)雜質(zhì)分析和動(dòng)物安全性試驗(yàn)（如適用），申辦方應(yīng)當(dāng)在IND 時(shí)提供檢驗(yàn)方法和結(jié)果。留樣建議以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要求在前面已有闡述。
特殊情況下，如原料藥的活性成分已知，且藥材中這些活性成分的濃度有較大的、天然的變化（例如：因生長(zhǎng)條件隨時(shí)間推移而產(chǎn)生的難以控制的變化），允許植物藥制劑增加單體活性成分的含量以滿足基準(zhǔn)原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及療效的批間一致性。但加入的活性成分目標(biāo)含量不應(yīng)超過天然含量。關(guān)于加入活性成分含量的恰當(dāng)與否以及確定基準(zhǔn)原料藥標(biāo)準(zhǔn)的過程等相關(guān)事宜，申辦方應(yīng)事先向USFDA 咨詢。
安慰劑。必要時(shí)，可在安慰劑中使用某些植物材料來掩蓋活性藥物，但這類植物材料不應(yīng)有明確的藥理活性，如有活性，將使臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)難以解釋。對(duì)于一些植物藥來說，很難制備出一種在味道、氣味和外觀上與活性藥物相同的安慰劑。如果研究者和受試者區(qū)分不出活性藥物與安慰劑，并且可以保證臨床試驗(yàn)的盲法，那么即便安慰劑與試驗(yàn)藥物間有細(xì)微差別也是可以接受的。就該類安慰劑的使用，鼓勵(lì)申請(qǐng)人向OND 相應(yīng)的審評(píng)部門咨詢。
2.6.2 III期臨床試驗(yàn)階段
植物藥深入而持續(xù)的表征可以確保原料藥的質(zhì)量，進(jìn)而保障臨床數(shù)據(jù)的有效性和可靠性。
不同批次植物原料藥間會(huì)有批間差異（例如：化學(xué)成分的變化），申辦方應(yīng)提供證據(jù)證明原料藥的批間差異不會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生明顯影響。其中的一種方法是在III期臨床試驗(yàn)中使用多批次的植物藥制劑（即每批制劑采用不同批次的植物原材料生產(chǎn)），以研究不同批次制劑間的臨床療效。這些研究將有利于申辦方更好地了解與臨床療效相關(guān)的變化因素，以及在多大范圍內(nèi)的變異仍可保證植物藥制劑的質(zhì)量、有效性和安全性。這種深入的研究將有助于制定臨床相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可接受限度。
2.6.2.1 BRM
為評(píng)價(jià)質(zhì)量和療效的一致性，選擇具有代表性的BRM 批次生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用原料藥，進(jìn)而生產(chǎn)多批???期臨床試驗(yàn)用制劑。申請(qǐng)人應(yīng)建立3 個(gè)或更多的種植基地或農(nóng)場(chǎng)等大種植區(qū)，這些種植區(qū)應(yīng)選擇在各BRM 的代表性區(qū)域中，并按照GACP 的原則進(jìn)行種植。這將有助于在NDA 批準(zhǔn)后減少藥材資源不足的風(fēng)險(xiǎn)。
申請(qǐng)人應(yīng)提供藥材表征的進(jìn)一步研究信息（例如：通過光譜或色譜法對(duì)每個(gè)藥材進(jìn)行化學(xué)鑒定，必要時(shí)用DNA 指紋圖譜法對(duì)每個(gè)藥材進(jìn)行真?zhèn)舞b定），更新藥材供應(yīng)商所用的質(zhì)量控制方法、分析方法以及擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以便為NDA 資料遞交做準(zhǔn)備。
2.6.2.2 BDS 及BDP
申請(qǐng)人應(yīng)建立相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含暫定的可接受標(biāo)準(zhǔn)），并根據(jù)???期臨床試驗(yàn)結(jié)果在NDA 申報(bào)時(shí)確定最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.6.3 新藥申請(qǐng)階段
鑒于植物藥制劑的獨(dú)特性和特殊考慮，新藥申請(qǐng)前會(huì)議尤其重要。一般來說，植物藥制劑的NDA 資料提交要求與其他藥物相同。
在 IND 階段提交的有關(guān)制劑描述和先前人用經(jīng)驗(yàn)資料的所有信息都應(yīng)該在NDA 中提交，若有最新的人用經(jīng)驗(yàn)資料（例如：基于已在國(guó)外銷售的類似產(chǎn)品），應(yīng)進(jìn)行更新。
質(zhì)量控制。由于原料藥的活性成分可能未被識(shí)別，質(zhì)量控制的技術(shù)挑戰(zhàn)是確定植物藥的特性并確保其療效的一致性。植物藥制劑質(zhì)量控制的整體證據(jù)鏈條法（totality-of-the-evidence approach）應(yīng)延伸到對(duì)原材料可能采取的額外的控制措施，如生物測(cè)定和/或多批次臨床試驗(yàn)中BRM 質(zhì)量差異對(duì)臨床結(jié)局的影響。對(duì)植物藥的鑒定不僅在于對(duì)混合物中化學(xué)成份的特性鑒定，還要依賴化學(xué)檢測(cè)的質(zhì)量控制和生產(chǎn)控制、生物測(cè)定、臨床數(shù)據(jù)等。
2.6.3.1 BRM
植物制劑的質(zhì)量控制應(yīng)從 BRM 開始，并在NDA 中進(jìn)行闡述。應(yīng)明確藥用植物（如采用形態(tài)學(xué)、宏觀和微觀分析、化學(xué)分析等方法鑒定真?zhèn)危?、種植規(guī)范（如生長(zhǎng)、采收時(shí)間、貯存條件）、地理位置，以及采收和加工方法的具體信息。申請(qǐng)人在提交NDA 時(shí)，應(yīng)建立了GACP 基地，并匯總每種BRM 的相關(guān)規(guī)程。應(yīng)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)、歐洲藥品管理局（EMA）或BRM 種植區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的GACP 通則。當(dāng)植物的分類較復(fù)雜，或存在BRM 鑒定問題時(shí)，可以采用DNA 指紋圖譜鑒定。例如，如果多個(gè)相關(guān)植物藥種屬用于生產(chǎn)某特定藥材時(shí)，DNA 指紋鑒別方法較其他鑒別方法專屬性更強(qiáng)。此外，申請(qǐng)人應(yīng)描述減少植物污染、退化和變異的方法，早期和后期臨床試驗(yàn)所用的植物原材料應(yīng)該使用同樣的方法。在臨床開發(fā)過程中，這些采收加工方法上的變化可能會(huì)改變?cè)纤帲M(jìn)而導(dǎo)致植物藥制劑的化學(xué)組成的變化，需要提交橋接研究以證實(shí)先前臨床試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
2.6.3.2 BDS 和BDP
①特性鑒定。表征植物藥的所有化學(xué)成分存在一定困難，不僅體現(xiàn)在對(duì)混合物的化學(xué)特性進(jìn)行表征，還包括對(duì)植物原材料的控制、生產(chǎn)控制、生物測(cè)定、臨床數(shù)據(jù)等。即便如此，申請(qǐng)人還應(yīng)利用現(xiàn)有技術(shù)和新技術(shù)開發(fā)正交分析法，對(duì)植物藥中活性成份或化學(xué)成分進(jìn)行充分定性和定量。當(dāng)活性成分未知、植物混合物不能被完全表征時(shí)，申請(qǐng)人可以選擇一種化學(xué)成分特征譜（這種特征譜對(duì)BRM 質(zhì)量和/或原料藥、制劑生產(chǎn)條件變化較敏感）進(jìn)行特性鑒定。②化學(xué)特征。在NDA 階段應(yīng)充分闡述用于植物藥化學(xué)成份表征的多種分析方法。NDA 階段應(yīng)包含用于定性和定量表征的活性成份或化學(xué)成分的所有化學(xué)檢測(cè)方法，也包括提供數(shù)據(jù)說明質(zhì)量平衡。③生產(chǎn)工藝。申請(qǐng)人應(yīng)提供用于商業(yè)化生產(chǎn)原料藥和制劑生產(chǎn)場(chǎng)地的所有信息。應(yīng)避免變更原料藥的生產(chǎn)場(chǎng)地，特別是臨床開發(fā)后期。NDA 應(yīng)提供完整的生產(chǎn)信息，包括所用的生產(chǎn)設(shè)備、中間控制和檢驗(yàn)。④其他。還應(yīng)提供生物測(cè)定法、質(zhì)量平衡等質(zhì)量控制資料以及穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。
2.6.4 cGMP 要求
鑒于植物藥活性成分的異質(zhì)性和不確定性，對(duì)植物原材料的控制，包括貯存條件和加工方法，都極其重要。申請(qǐng)人應(yīng)在申請(qǐng)中提供充分的起始物料質(zhì)量信息，而不僅僅依靠對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量控制。植物原料藥的生產(chǎn)應(yīng)符合cGMPs。在某些情況下，可能需要同時(shí)符合GACP 和cGMPs，以覆蓋藥材的種植、采收、加工和貯存的各個(gè)方面。申請(qǐng)人應(yīng)指定原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)并論證其確定依據(jù)。
2.7 上市后考慮
鑒于 BRM 穩(wěn)定來源和原料藥生產(chǎn)工藝一致性的重要性，制劑批準(zhǔn)后若對(duì)產(chǎn)地、種植和采收規(guī)范、和/或加工方法等進(jìn)行變更，均須仔細(xì)評(píng)估，以確保變更前后所生產(chǎn)的制劑在藥理和/或療效上的充分相似性。對(duì)于植物藥制劑，變更的影響可能不易評(píng)價(jià)，必要時(shí)需開展額外研究（例如采用生物測(cè)定和/或其他體內(nèi)橋接研究）來評(píng)估其效力和活性。針對(duì)變更所需要的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 會(huì)具體問題具體分析，例如會(huì)考慮變更的性質(zhì)和程度以及混合物中活性成分或化學(xué)成分的變化程度。
3 我國(guó)中藥在USFDA 申報(bào)品種的藥學(xué)研究情況
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)已有一些中藥品種在美國(guó)獲批了IND 申請(qǐng)，主要開展了II期臨床試驗(yàn)，進(jìn)入III期的寥寥無幾?；诳刹樵兊降墓_文獻(xiàn)信息，以2 個(gè)品種作為案例，介紹其藥學(xué)研究情況：
3.1 復(fù)方丹參滴丸（T89）
復(fù)方丹參滴丸于 1997 年以天然復(fù)方混合制劑的形式首次申報(bào)USFDA 的IND 申請(qǐng)，直接進(jìn)入新藥II～I(xiàn)I期臨床試驗(yàn)，2006 年再次通過USFDA 的IND 申請(qǐng)，2008 年在美國(guó)啟動(dòng)??期臨床試驗(yàn)，2010年完成??期臨床試驗(yàn)，2016 年完成???期臨床試驗(yàn)。1997 年獲批開展臨床試驗(yàn)后，對(duì)復(fù)方丹參滴丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深入研究，例如增加含量測(cè)定、指紋圖譜、開展含量均勻度、重金屬和農(nóng)殘檢查等，制定原藥材、半成品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量控制方法[6-14]；生產(chǎn)全程符合GMP 規(guī)范，藥材種植符合GAP規(guī)范要求[15-29]，2003 年丹參種植基地通過認(rèn)證[30-35]。完成了FDA II 期臨床樣品溶出度、溶解度、指標(biāo)成分含量測(cè)定方法及鑒別方法、溶劑殘留、安全指標(biāo)成分等一系列檢驗(yàn)方法的研究工作[36-40]，為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及指導(dǎo)工藝生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)，順利保證了??期臨床試驗(yàn)的成功[41-43]。
II期臨床樣品和III 期臨床樣品均在符合GMP 條件下生產(chǎn)。???期臨床試驗(yàn)前天士力全面實(shí)施了CMC 工藝再提升、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再完善[44-54]，創(chuàng)新了制備工藝，創(chuàng)造了新技術(shù)和新裝備[55-56]，優(yōu)化了提取與制劑生產(chǎn)線、實(shí)施了廠房設(shè)備設(shè)施與工藝方法的全面再驗(yàn)證，提升了生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制手段[57-58]。CMC 確定了以提取物作為活性整體，并參照化學(xué)原料藥方式設(shè)定提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過實(shí)施提取物批次搭配（混合）投料提高指標(biāo)成分的控制精度；USFDA 基于我國(guó)和EMA 相關(guān)指導(dǎo)原則要求，接受了含量均勻度的測(cè)定方法和穩(wěn)定性指標(biāo)的顯著性差異問題；提取物標(biāo)準(zhǔn)除了強(qiáng)調(diào)常規(guī)的安全性檢查項(xiàng)目外，還根據(jù)植物來源和藥效作用，增加側(cè)柏酮、硝酸鹽等檢測(cè)項(xiàng)目；質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方面，藥材基源需鑒定至種及變種、亞種，強(qiáng)調(diào)產(chǎn)地、良好種植采收管理，藥材處理、加工及儲(chǔ)存要遵循GMP 管理。根據(jù)工藝質(zhì)量要求，強(qiáng)調(diào)批內(nèi)均勻性、質(zhì)量穩(wěn)定性。對(duì)提取物及制劑，要嚴(yán)格執(zhí)行USFDA 的cGMP 要求，在廠房、設(shè)備設(shè)施、工藝質(zhì)量設(shè)計(jì)及管理方面建立全面質(zhì)量管理與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。含量控制指標(biāo)的建立與評(píng)價(jià)可結(jié)合藥理藥效、臨床樣品設(shè)計(jì)及臨床試驗(yàn)的結(jié)果逐步提升與優(yōu)化。此外，天士力集團(tuán)結(jié)合T89 的作用機(jī)理、藥效特點(diǎn)探索開發(fā)了基于斑馬魚急性心肌缺血模型的生物效價(jià)方法；關(guān)于質(zhì)量平衡問題，USFDA 建議提供化學(xué)標(biāo)志物占提取物的重量百分比并對(duì)提取物中其他未明確的組分加以討論，要求在上市前提取物和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，設(shè)定大類組分的標(biāo)準(zhǔn)用于闡明質(zhì)量平衡。USFDA 一方面認(rèn)可提取物活性整體的質(zhì)量控制復(fù)雜，另一方面又希望通過化學(xué)組分的質(zhì)量平衡、生物效價(jià)等研究來尋找到提取物活性整體的生物等效性評(píng)價(jià)方法，以方便產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制評(píng)價(jià)以及上市后的變更評(píng)價(jià)。天士力在II 期臨床試驗(yàn)后，全面實(shí)施了符合USFDA 標(biāo)準(zhǔn)的cGMP 的質(zhì)量管理。CMC 研究是基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，提倡質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、依靠技術(shù)創(chuàng)新、強(qiáng)化過程控制、實(shí)施全面驗(yàn)證、持續(xù)完善標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)工程[59-60]。
3.2 連花清瘟膠囊（KT07）
2013 年10 月以嶺藥業(yè)提交連花清瘟膠囊pre-IND 溝通交流，針對(duì)USFDA 正式回復(fù)，制定工作方案，包括藥材GAP 基地、藥品的CMC 到臨床、藥理、藥學(xué)、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。2015 年12 月獲批在美國(guó)開展II期臨床試驗(yàn)。
①以嶺制劑工藝優(yōu)化開展了以下橋接研究：陶瓷膜技術(shù)代替原醇沉除雜工藝(以膜通量、水提液出膏率以及有效成分和指紋圖譜為指標(biāo))；真空帶式干燥技術(shù)代替噴霧干燥（對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行考察）；濕法制粒變更為干法制粒（以顆粒得率、休止角和堆密度為指標(biāo)）；采用了動(dòng)態(tài)超聲逆流提取技術(shù)（以干膏收率、有效成分含量、指紋圖譜為考察指標(biāo)）。
②藥材資源研究：美國(guó)要求藥材來源穩(wěn)定，產(chǎn)地有明確的GPS 坐標(biāo)范圍，III期臨床試驗(yàn)和未來生產(chǎn)所用藥材均應(yīng)來自于所劃定的GPS 坐標(biāo)范圍內(nèi)?；氐倪x擇以氣候相似性為原則，道地產(chǎn)區(qū)相對(duì)廣闊的一片區(qū)域，區(qū)域內(nèi)含3 個(gè)或3 個(gè)以上藥材基地，并遵循GACP 的規(guī)定，提倡使用家種藥材，保證藥材的基原單一。連花清瘟膠囊組方中的所有藥材均已固定產(chǎn)地區(qū)域和核心基地，并采用傳統(tǒng)的植物學(xué)鑒定和現(xiàn)代的DNA 條形碼技術(shù)相結(jié)合保證基原準(zhǔn)確，在基地管理過程中遵循GACP，由專人收集種植、管理、采收加工，提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和影音資料。
③CMC 研究：USFDA 建議在現(xiàn)有條件下，盡量采用多種分析和技術(shù)手段，保證制劑間成分、純度、質(zhì)量、效力等一致，避免藥物療效及安全性受影響。USFDA 也強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的質(zhì)量控制應(yīng)從植物原材料到植物藥成品，從非臨床研究到臨床試驗(yàn)，貫穿始終。從藥材源頭、中間體到成品建立可溯源質(zhì)量控制體系。采用液相、氣相、紅外光譜等對(duì)藥材、中間體和成品進(jìn)行指紋圖譜和多成分含量測(cè)定研究。不要求列出所有成份，只要求對(duì)植物原料藥質(zhì)量平衡、有影響的大類成份進(jìn)行研究，并在III期臨床前提供資料[61]。
4 美國(guó)已批準(zhǔn)植物藥的藥學(xué)研究情況
根據(jù)USFDA 公開的信息，截至2014 年，有超過600 個(gè)植物藥申報(bào)pre-INDs/INDs，大約1/3 是商業(yè)申請(qǐng)，2/3 是研究目的；其中2/3 是單個(gè)植物原材料，1/3 是多植物原材料，大部分只開展了II期臨床試驗(yàn)，只有少數(shù)進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)。其中申報(bào)的適應(yīng)癥主要有腫瘤（34%）；麻醉、鎮(zhèn)痛和上癮（10%）；皮膚病和牙科疾?。?%）等[62]。截至目前，USFDA 批準(zhǔn)的新植物藥處方藥有4 個(gè)[63]，見表2。4 個(gè)產(chǎn)品中3 個(gè)是以NDA 途徑獲批，1 個(gè)是以BLA 途徑獲批。給藥途徑和劑型以外用或局部皮膚用凝膠或軟膏為主，只有一個(gè)是口服緩釋片劑。除了Veregen 之外，其余3 個(gè)產(chǎn)品均獲得了多項(xiàng)新藥資格認(rèn)定。
Filsuvez 和NexoBrid 在首輪審評(píng)時(shí)均未獲得批準(zhǔn)。Filsuvez 首次申請(qǐng)是在2021 年3 月30 日，2022 年2 月26 日收到完全回應(yīng)函（complete response letter，CRL），其中指出該申請(qǐng)未能提供支持Filsuvez 治療可以加速傷口愈合或減輕總傷口負(fù)擔(dān)的充分?jǐn)?shù)據(jù)。為了解決這個(gè)問題，需要提交有關(guān)該產(chǎn)品治療EB（大皰性表皮松解癥）或EB 人群特定亞集的額外的確證性有效性證據(jù)；Nexobrid 于2020 年6 月29 日首次提交申請(qǐng)，由于產(chǎn)品質(zhì)量（product quality，PQ）和科學(xué)調(diào)查辦公室（OSI）方面的諸多缺陷于2021 年6 月25 日收到CRL。從獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的角度，關(guān)于PQ 缺陷，藥物質(zhì)量辦公室（office of product quality，OPQ）的結(jié)論是，提交的數(shù)據(jù)不足以支持本品的生產(chǎn)是良好控制的，生產(chǎn)的最終產(chǎn)品在貨架期內(nèi)是純凈的、有效的。OPQ 建議向申辦方簽發(fā)CRL 概述其缺陷并提出支持本品批準(zhǔn)所需要的信息和數(shù)據(jù)。其缺陷包括BRM 的真?zhèn)舞b定、菠蘿蛋白酶的特殊生產(chǎn)工藝和原料藥微生物控制、制劑微生物控制、制劑質(zhì)量方面的化學(xué)、生產(chǎn)和控制等問題。此外，批準(zhǔn)前需要對(duì)原料藥中間體生產(chǎn)車間、原料、制劑以及凝膠溶媒生產(chǎn)車間進(jìn)行檢查，但由于旅行受限，USFDA 無法在這輪審評(píng)中開展檢查。在本品再次提交后，OPQ 和OSI 方面的問題得到解決，審評(píng)結(jié)論均建議批準(zhǔn)該申請(qǐng)，見表2。本品于2023 年10 月16 日提交增加兒童人群的申請(qǐng)，2024 年8 月15 日獲批。
根據(jù) USFDA 信息公開與保密的規(guī)定，NDA 不得公開的信息包括生產(chǎn)方法或工藝、質(zhì)量控制程序等[64]。本文基于4 個(gè)已批準(zhǔn)植物藥產(chǎn)品的藥學(xué)方面有限的公開信息進(jìn)行總結(jié)，概括植物藥的藥學(xué)方面需要關(guān)注的主要問題，舉例如下。①在BRM 方面，種屬的鑒別(鑒別種、亞種和栽培品種等，區(qū)分易混品，提供真品證書)、采收地理位置（eco-geographic regions，EGRs）、加工過程的控制等；GACP符合性，對(duì)采收人員的培訓(xùn)，對(duì)BRM 建立質(zhì)量控制方法，對(duì)農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素、重金屬等雜質(zhì)進(jìn)行控制；采取措施，加強(qiáng)環(huán)境的保護(hù)；提供數(shù)據(jù)說明BRM 的天然變異程度。②應(yīng)建立原料藥和制劑穩(wěn)定性指示性的含量測(cè)定方法，并規(guī)定上下限，可接受比化學(xué)藥更寬泛的含量限度，但需要提供充分的依據(jù)。③在質(zhì)量控制方面，應(yīng)建立雜質(zhì)檢查方法，并制定限度；建立生物測(cè)定法確保批間一致性；建立溶出度和溶出曲線檢測(cè)方法。④對(duì)照品方面，需提供對(duì)照品的檢驗(yàn)報(bào)告、MSDS 等，對(duì)于自制對(duì)照品要提供確認(rèn)方案等。⑤含量測(cè)定、鑒別等方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。⑥制定可重復(fù)和可靠的原料藥鑒別檢驗(yàn)方法、結(jié)構(gòu)鑒定和其他表征，采用多種方法聯(lián)合測(cè)定表征。⑦藥學(xué)研究與臨床有效性和安全性的相關(guān)性，采用與臨床終點(diǎn)相關(guān)的含量測(cè)定方法和指標(biāo)。
5 討論與展望
根據(jù)對(duì) USFDA 植物藥相關(guān)指南、我國(guó)在USFDA 申報(bào)品種案例、USFDA 已批準(zhǔn)產(chǎn)品的公開藥學(xué)研究?jī)?nèi)容的分析，總結(jié)美國(guó)植物藥注冊(cè)藥學(xué)研究的關(guān)鍵點(diǎn)和難點(diǎn)，具體內(nèi)容如下：
5.1 申報(bào)過程中與USFDA 的溝通交流至關(guān)重要
各個(gè)研究階段申請(qǐng)人可就相關(guān)的問題與相關(guān)審評(píng)部門召開咨詢會(huì)或以其他途徑進(jìn)行咨詢，例如：早期臨床試驗(yàn)植物原材料在種植和采收可能的變化和/或工藝優(yōu)化，III期臨床試驗(yàn)處方的變化以及上市后種植基地、種植和采收規(guī)范或加工方法等方面變更是否需要開展橋接研究，以及需要開展的橋接研究或其他研究類型；早期臨床試驗(yàn)向制劑中加入單體活性成分的相關(guān)事宜；植物藥臨床試驗(yàn)中使用的安慰劑與試驗(yàn)藥物間有細(xì)微差別的相關(guān)問題；多個(gè)適應(yīng)癥是否需要開發(fā)不同的生物測(cè)定方法等。
5.2 分階段準(zhǔn)備藥學(xué)研究資料
對(duì)于有人用經(jīng)驗(yàn)的植物藥制劑，在美國(guó)可直接開展II期或III期臨床試驗(yàn)，II期臨床試驗(yàn)一般無需提交詳細(xì)的CMC 資料，但在III期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前需要提交較完善的藥學(xué)研究資料。故在III期臨床試驗(yàn)前一般會(huì)開展工藝再提升、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再完善、生產(chǎn)車間的升級(jí)改造、工藝驗(yàn)證等，以及開發(fā)生物測(cè)定研究及質(zhì)量平衡法，以便變更的內(nèi)容或建立的質(zhì)控方法在III期臨床試驗(yàn)得到驗(yàn)證。III期臨床試驗(yàn)后上市申請(qǐng)前不建議再有重大變更（例如原料藥的生產(chǎn)場(chǎng)地、藥材和生產(chǎn)工藝等），以確保臨床試驗(yàn)用原料藥與擬上市用原料藥的一致性，而無需開展橋接研究。上市后對(duì)藥材產(chǎn)地、種植和采收規(guī)范、和/或加工方法上所做的變更，均需要開展橋接研究。
5.3 生物測(cè)定研究
生物測(cè)定評(píng)價(jià)貼近臨床作用機(jī)制，通過將化學(xué)組成和活性建立關(guān)系，從而評(píng)價(jià)原料藥的整體活性，它可作為生產(chǎn)過程質(zhì)量控制評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性試驗(yàn)評(píng)價(jià)、不同階段原料藥相似性評(píng)價(jià)、上市后變更評(píng)價(jià)及批間一致性評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。作為一種質(zhì)控方法，需要開展方法學(xué)驗(yàn)證和系統(tǒng)適用性研究以確保方法重復(fù)性和可預(yù)測(cè)性。
5.4 確保制劑質(zhì)量一致性
質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)包括對(duì)BRM 的控制、化學(xué)檢測(cè)的質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制、生物測(cè)定和臨床數(shù)據(jù)的綜合評(píng)價(jià)，以證明上市樣品與上市前臨床試驗(yàn)用樣品的療效一致。BRM 控制包括實(shí)施DNA 條形碼鑒定技術(shù)、固定產(chǎn)地和基原、符合GACP 等，GACP 無法覆蓋的種植、采收、加工和貯存等過程應(yīng)符合cGMP 要求；提取物和制劑生產(chǎn)控制，應(yīng)符合cGMP 要求，建立生物測(cè)定法整體控制質(zhì)量，通過多批次、多劑量關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，確保研究藥物批次間臨床療效一致。其中，GACP、cGMP 及臨床試驗(yàn)都需要大量的人力物力和時(shí)間投入，是注冊(cè)獲批的難點(diǎn)。
5.5 植物藥作為藥品，具有常規(guī)藥品的一般要求，同時(shí)也要遵循其自身特點(diǎn)
例如，在藥品通性方面，資料提交要求與其他藥物相同，需要以eCTD 格式遞交注冊(cè)申報(bào)資料，植物原料可以以DMF 的形式或作為IND、NDA 資料的一部分遞交；采用穩(wěn)定性指示性的分析方法作為質(zhì)量控制方法；參照化學(xué)原料藥方式設(shè)定提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提取物批次混合投料提高指標(biāo)成分控制的精度；原料和制劑要符合cGMP 等。在遵循自身特點(diǎn)的方面，對(duì)植物來源起始物料的嚴(yán)格控制；在穩(wěn)定性的顯著差異方面可以接受更寬泛的顯著性差異（＞5%）；接受含量均勻度采用裝量或重量差異而非含量差異進(jìn)行測(cè)定；制定生物效價(jià)方法測(cè)定提取物（原料藥）整體活性；采用多劑量多批次臨床試驗(yàn)考察不同藥材批次、不同劑量的效應(yīng)關(guān)系等。
我國(guó)中藥藥學(xué)方面的技術(shù)指南經(jīng)過20 年的發(fā)展，在總體原則方面已與美國(guó)相關(guān)要求一致[59]，雖然可能還存在著理念、生產(chǎn)體系等方面的差異，但相信在未來，若能選擇未被滿足的臨床需求、療效確切、處方簡(jiǎn)單、成份相對(duì)清楚、國(guó)內(nèi)研究比較充分的中藥在美國(guó)開展植物藥處方藥注冊(cè)，將大大提高注冊(cè)成功率。
參考文獻(xiàn)
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[3] Freddie A H. Botanicals as “new” drugs: US development[J]. EPILEPSY Behav, 2015,52:338.
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[5] 張萬良， 胡澤萍，周立紅，等．中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥注冊(cè)法規(guī)和技術(shù)要求
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