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近日，KiOmed Pharma S.A研發(fā)的“關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖”獲批上市。下面嘉峪檢測(cè)網(wǎng)與您一起了解一下關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖在臨床前研發(fā)階段做了哪些實(shí)驗(yàn)。

1、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的結(jié)構(gòu)與組成
該產(chǎn)品為預(yù)灌封于注射器中的幾丁糖衍生物溶液。幾丁糖衍生物溶液包含羧甲基幾丁糖衍生物、山梨醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、注射用水，其中羧甲基幾丁糖衍生物由雙孢蘑菇子實(shí)體提取幾丁質(zhì)后經(jīng)去乙?；?、羧甲基化、再乙?；瞥?。注射器包含預(yù)灌封玻璃注射器針筒、膠塞、推桿和助推器，均不與人體直接接觸。產(chǎn)品經(jīng)濕熱滅菌，無(wú)菌有效期18個(gè)月。

2、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的適用范圍
該產(chǎn)品注射至膝骨關(guān)節(jié)腔內(nèi)起到潤(rùn)滑作用，用于治療Kellgren 和 Lawrence 分級(jí)II至III級(jí)的患者，且經(jīng)止痛藥物治療和非藥物保守治療均效果不佳的骨關(guān)節(jié)炎患者。

3、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的工作原理
骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性病變，導(dǎo)致關(guān)節(jié)摩擦力增加，進(jìn)而引起疼痛和其他癥狀。內(nèi)源性潤(rùn)滑聚合物被降解也是造成滑液粘度降低和骨關(guān)節(jié)炎癥狀的原因。該產(chǎn)品是一種用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的滑液粘彈性補(bǔ)充物質(zhì)，通過(guò)為受病理變化影響的滑膜關(guān)節(jié)提供潤(rùn)滑能力，減輕關(guān)節(jié)疼痛并改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀。

4、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的性能研究

4.1產(chǎn)品技術(shù)要求摘要

項(xiàng)目名稱

外觀

有效使用量

鑒別

取代度

脫乙酰度

等電點(diǎn)

羧甲基幾丁糖含量

pH

滲透壓摩爾濃度

透光率

動(dòng)力黏度

分子量及分子量分布

紫外吸光度

蛋白質(zhì)含量

重金屬

熾灼殘?jiān)?/span>

不溶物

微量元素

乙醇

二甘醇

乙酸

異丙醇

無(wú)菌

內(nèi)毒素

注射器物理要求

注射器性能

注射器化學(xué)性能

4.2產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)

物理機(jī)械性能方面，申請(qǐng)人提交了技術(shù)要求中各項(xiàng)性能指標(biāo)的研究性資料；提交了產(chǎn)品粘彈性能（包括粘性模量和彈性模量）研究資料；提交了結(jié)合不同規(guī)格針頭使用申報(bào)產(chǎn)品時(shí)的推擠力研究資料，分析了推擠力和產(chǎn)品動(dòng)力粘度、粘彈性之間的關(guān)系；提交了產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料，包括單次個(gè)體最大用量和兩次注射最短間隔時(shí)間的研究資料?；瘜W(xué)材料性能方面，申請(qǐng)人提交了從原材料、中間品到終產(chǎn)品的整個(gè)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)分析、幾丁糖/羧甲基幾丁糖/終產(chǎn)品的表征測(cè)試、殘留物測(cè)試和質(zhì)量控制措施。降解性能方面，申請(qǐng)人提交了 3 種體外加速降解條件包括水解（70℃，13 天）、氧化降解（3% H2O2，10h）、酶降解（透明質(zhì)酸酶/溶菌酶，32h）的降解研究資料，在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行目視檢查、pH、滲透壓、幾丁糖含量、乙?；?DA/羧甲基化度DS、溶解度、固有黏度、ATR-FTIR 化學(xué)結(jié)構(gòu)表征，體外降解結(jié)果顯示由于糖苷鍵的斷裂而使產(chǎn)品的分子量降低，降解成更小的 CM-幾丁糖分子，其余特性未發(fā)生顯著變化。申請(qǐng)人結(jié)合膝關(guān)節(jié)生理環(huán)境及相關(guān)文獻(xiàn)論述了體外降解條件（降解方式、降解介質(zhì)及濃度）與體內(nèi)代謝環(huán)境的相關(guān)性。申請(qǐng)人提交了產(chǎn)品技術(shù)要求中各項(xiàng)性能指標(biāo)的研究資料，包括外觀、有效使用量、鑒別、取代度、脫乙酰度、等電點(diǎn)、羧甲基幾丁糖含量、pH、滲透壓摩爾濃度、透光率、動(dòng)力黏度、重均分子量及分子量分布、紫外吸光度、蛋白質(zhì)含量、重金屬、熾灼殘?jiān)?、不溶物、微量元素、乙醇、二甘醇、乙酸、異丙醇、無(wú)菌、內(nèi)毒素、注射器物理要求、注射器性能、注射器化學(xué)性能等；提交了產(chǎn)品粘彈性能（包括粘性模量和彈性模量）研究資料；提交了結(jié)合不同規(guī)格針頭使用申報(bào)產(chǎn)品時(shí)的推擠力研究資料；提交了產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料；提交了從原材料、中間品到終產(chǎn)品的整個(gè)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)分析、表征測(cè)試、殘留物測(cè)試和質(zhì)量控制措施；提交了3種體外加速降解條件（水解、氧化降解、酶降解）的降解研究資料。

5、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的生物相容性研究
申請(qǐng)人按照 GB/T 16886.1 的要求，提供了產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)資料，結(jié)合降解研究進(jìn)行了終產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)，提交了老化后樣品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，報(bào)告包括細(xì)胞毒性、致敏性、刺激性、血液相容性、急性毒性、慢性毒性、植入試驗(yàn)、遺傳毒性、材料介導(dǎo)的致熱性，生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果合格；結(jié)合參與產(chǎn)品代謝的主要器官的組織學(xué)評(píng)價(jià)、重復(fù)注射劑量的 NOAEL、hPBMC 刺激活化實(shí)驗(yàn)及臨床研究，對(duì)致癌性、生殖發(fā)育毒性、器官特異性毒性、毒代動(dòng)力學(xué)、免疫毒性、貨架有效期未產(chǎn)品的可瀝濾物和降解產(chǎn)物的毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。

6、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的滅菌
申請(qǐng)人提供了滅菌確認(rèn)報(bào)告，包括灌裝、滅菌和包裝驗(yàn)證。同時(shí)針對(duì)注射器組件潛在浸出物質(zhì)開展了殘留毒性驗(yàn)證。

7、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的有效期和包裝研究
滅菌包裝的產(chǎn)品貨架有效期為18個(gè)月。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運(yùn)輸模擬驗(yàn)證資料。

8、關(guān)節(jié)腔內(nèi)醫(yī)用幾丁糖的動(dòng)物研究
申請(qǐng)人提供了家兔、綿羊和自發(fā)性關(guān)節(jié)炎豚鼠模型中的動(dòng)物研究，評(píng)估對(duì)注射部位的潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合體外流變特性和體外潤(rùn)滑能力測(cè)試，提供了綿羊后肢軟骨缺損離體模型的潤(rùn)滑和關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)研究。提供了產(chǎn)品藥代動(dòng)力和成分在體內(nèi)代謝的評(píng)價(jià)資料。