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過(guò)去40年里，已有數(shù)百種單克隆抗體獲批上市，其中59種獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療。腫瘤領(lǐng)域單抗的非臨床開(kāi)發(fā)通常以非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（NHP，主要為食蟹猴或恒河猴）為相關(guān)種屬。然而，NHP供應(yīng)始終緊張，新冠疫情更使可用資源大幅受限。FDA于2022年發(fā)布臨時(shí)指導(dǎo)原則，建議“只要科學(xué)上成立，可用其他種屬替代NHP”，并可用經(jīng)科學(xué)論證的替代模型完成發(fā)育與生殖毒理（DART）評(píng)價(jià)。該指南雖已被撤回，但其影響依然存在。除供應(yīng)問(wèn)題外，使用NHP還涉及倫理爭(zhēng)議，國(guó)際上正推進(jìn)“3R”原則（替代、減少、優(yōu)化）。

 

另外，很多腫瘤治療單抗靶向已知抗原，如CD20、HER2、VEGF、EGFR、CTLA-4以及PD-1/PD-L1等。單抗對(duì)選定抗原具有高度特異性，且已有現(xiàn)成的非臨床和臨床藥理學(xué)及毒理學(xué)數(shù)據(jù)。對(duì)于這類(lèi)成熟靶點(diǎn)的單抗藥物，進(jìn)一步開(kāi)展大量非臨床安全性研究不太可能為人體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供新信息，因?yàn)榛诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)即可明確新分子的靶點(diǎn)特異性毒性/安全性特征，這與生物類(lèi)似藥的研究方法類(lèi)似。因此，采用簡(jiǎn)化的非臨床安全性策略（如減少研究數(shù)量、劑量組數(shù)量或每組動(dòng)物數(shù)量）以減少NHP使用是合適的，且應(yīng)得到鼓勵(lì)。IQ DruSafe工作組面向會(huì)員企業(yè)發(fā)起調(diào)查，探索腫瘤藥物減少NHP使用的可能性，并分享了4個(gè)案例，一起來(lái)看下。

 

1、通過(guò)WoE分析減少毒理學(xué)研究NHP用量

企業(yè)依據(jù)ICH S9/S6指導(dǎo)原則，采用多種策略降低NHP使用量，核心方法是“證據(jù)權(quán)重”（WoE）評(píng)估靶點(diǎn)特征，從而縮減非臨床毒理學(xué)研究規(guī)模。

 

1.1減少研究“數(shù)量”

12家企業(yè)（66.7%）憑借WoE獲得藥監(jiān)機(jī)構(gòu)（DRA）認(rèn)可，成功減少了一般毒理學(xué)研究的項(xiàng)目數(shù)。其中4家指出延長(zhǎng)給藥周期不會(huì)發(fā)現(xiàn)新的毒性；2家以“抗藥抗體（ADA）影響暴露量”為由豁免3個(gè)月毒性研究；2家引用已上市藥物的大量毒理/臨床數(shù)據(jù)；1家因候選抗體對(duì)NHP無(wú)交叉反應(yīng)而縮減研究；1家將1個(gè)月與3個(gè)月研究合并，在3個(gè)月研究中設(shè)置1個(gè)月中期解剖組。

 

1.2縮小研究“規(guī)模”

8家企業(yè)（44.4%）獲得≥2次DRA認(rèn)可，可減少劑量組數(shù)或取消恢復(fù)期動(dòng)物；2家（11.1%）獲得1次認(rèn)可。大多數(shù)企業(yè)結(jié)合內(nèi)部/公開(kāi)的非臨床與臨床數(shù)據(jù)，并以3R原則為依據(jù)，減少劑量組或刪除恢復(fù)期。

 

1.3晚期開(kāi)發(fā)階段DART研究的減免

當(dāng)NHP是唯一相關(guān)種屬時(shí)，是否開(kāi)展DART研究取決于多重因素。企業(yè)同樣采用WoE評(píng)估：77.8%的受訪(fǎng)者至少一次利用WoE獲得DRA認(rèn)可，得以減少或豁免非臨床DART研究。最常見(jiàn)依據(jù)為靶點(diǎn)已知生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)。

 

2、減少NHP使用的具體實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)

2.1首次人體試驗(yàn)（FIH）前的劑量探索（DRF）或非GLP毒理學(xué)研究

 

絕大多數(shù)公司（94.4%）會(huì)在1個(gè)月GLP毒理學(xué)研究前進(jìn)行DRF或非GLP研究，其中：11.1%（2家）“始終”進(jìn)行；55.6%（10家）“經(jīng)常”進(jìn)行；27.8%（5家）“偶爾”進(jìn)行；僅5.6%（1家）“從不”進(jìn)行。

研究類(lèi)型方面：50%（9家）為終末性研究（需處死動(dòng)物）；33.3%（6家）為非終末性（動(dòng)物存活）；11.1%（2家）不適用。

非終末性研究的再利用：27.8%（5家）將NHP用于后續(xù)非生物藥毒理學(xué)研究；22.2%（4家）用于藥理學(xué)、PK/PD或培訓(xùn)；3家公司若可行（如檢測(cè)ADA），會(huì)將NHP用于其他生物藥研究。

 

2.2 NHP 1個(gè)月GLP毒理設(shè)計(jì)

66.7%（12家）維持3個(gè)劑量組；33.3%（6家）根據(jù)靶點(diǎn)生物學(xué)和預(yù)期安全性減少劑量組。

動(dòng)物數(shù)量：無(wú)公司減少至每組<3只動(dòng)物/性別；5.6%（1家）偶爾增加動(dòng)物數(shù)量。

 

2.3 NHP3個(gè)月GLP毒理研究策略

若1個(gè)月研究無(wú)新發(fā)現(xiàn)或僅有已知毒性，44.4%（8家）會(huì)縮減3個(gè)月研究規(guī)模：比如減少劑量組，50%（9家）減少至<3個(gè)劑量組。又如取消恢復(fù)期，33.3%（6家）僅在1個(gè)月研究中設(shè)恢復(fù)期；16.7%（3家）在1或3個(gè)月研究中擇一設(shè)置；27.8%（5家）仍堅(jiān)持兩項(xiàng)研究均設(shè)恢復(fù)期。再如，38.9%（7家）通過(guò)WoE評(píng)估爭(zhēng)取豁免3個(gè)月研究（如ADA影響暴露、無(wú)毒性、與預(yù)期毒性一致等）。

 

臨床數(shù)據(jù)的關(guān)鍵作用：77.8%（14家）認(rèn)為實(shí)時(shí)臨床數(shù)據(jù)比動(dòng)物數(shù)據(jù)更有意義，原因包括：

1）臨床劑量可能超過(guò)NHP劑量（種屬敏感性差異）；

2）患者治療周期已超4周；

3）臨床無(wú)安全性問(wèn)題可豁免長(zhǎng)期動(dòng)物研究。不過(guò)，如果臨床有新的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)補(bǔ)充開(kāi)展動(dòng)物研究。

 

實(shí)際上，83.3%（15家）在3個(gè)月研究中未發(fā)現(xiàn)新的臨床相關(guān)毒性；即使出現(xiàn)新發(fā)現(xiàn)，也多為預(yù)期藥理作用，未影響臨床計(jì)劃。

 

2.4直接開(kāi)展3個(gè)月研究的替代策略33.3%（6家）曾跳過(guò)1個(gè)月研究，直接進(jìn)行3個(gè)月研究（基于長(zhǎng)期暴露的潛在風(fēng)險(xiǎn)）。未采用此策略的公司大多因IND申報(bào)時(shí)間限制，若無(wú)時(shí)間壓力，更多公司愿考慮此路徑以減少NHP使用。相比于根據(jù)1月GLP毒理研究結(jié)果，再行調(diào)整3個(gè)月毒理研究設(shè)計(jì)，直接開(kāi)展3個(gè)月毒理研究的策略至少會(huì)減少很多與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通成本和注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，如果沒(méi)有充分的預(yù)試驗(yàn)或者對(duì)靶點(diǎn)和藥物的充分了解和信心，直接開(kāi)展3個(gè)月毒理研究對(duì)劑量、給藥頻率等設(shè)計(jì)要求還是很有挑戰(zhàn)的。

 

案例

案例一：PD-1單抗

這是一個(gè)在帕博利珠單抗（Keytruda）與納武利尤單抗（Opdivo）獲批上市幾年后進(jìn)入臨床的PD-1單抗項(xiàng)目。其非臨床毒理學(xué)研究方案遵循ICHS6與S9指南，用于支持后續(xù)的生物制品上市申請(qǐng)（BLA）。

 

研究設(shè)計(jì)與動(dòng)物使用

 

DRF：終末性設(shè)計(jì)，2個(gè)劑量組+1個(gè)溶媒對(duì)照組（1只/性別），共使用6只NHP。

 

IND申報(bào)的1個(gè)月GLP毒性研究：3個(gè)劑量組+1個(gè)溶媒對(duì)照組。主研究組，3只/性別/組。恢復(fù)期組，溶媒對(duì)照和高劑量組各2只/性別/組。中、低劑量未設(shè)置恢復(fù)期組動(dòng)物?？傆?jì)：32只NHP（較傳統(tǒng)涉及節(jié)約8只動(dòng)物）。

 

6個(gè)月長(zhǎng)期毒性研究：2個(gè)劑量組+1個(gè)溶媒對(duì)照組（4只/性別/組），不設(shè)恢復(fù)期?？傆?jì)：24只NHP。省卻1個(gè)劑量組和恢復(fù)期動(dòng)物，16只。

 

選擇6個(gè)月而非3個(gè)月是為了支持未來(lái)可能超出ICH S9范圍的適應(yīng)癥。

 

生殖與發(fā)育毒性評(píng)估：采用文獻(xiàn)為基礎(chǔ)的WoE方法滿(mǎn)足監(jiān)管要求；同時(shí)在6個(gè)月研究中納入性成熟猴，以評(píng)估潛在生育力影響。

 

監(jiān)管反饋：完整毒理學(xué)數(shù)據(jù)包已獲美國(guó)FDA與歐洲EMA的初步認(rèn)可，可支持BLA與上市許可（MAA）申請(qǐng)。

 

案例2：HER2雙抗固定劑量皮下復(fù)方制劑

本項(xiàng)目為一種含滲透增強(qiáng)劑、用于皮下注射（SC）的兩種重組人源化抗HER2單抗固定劑量復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)案例。猜測(cè)為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或類(lèi)似物。

 

適應(yīng)癥：聯(lián)合化療用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的新輔助與輔助治療；聯(lián)合多西他賽用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

 

單抗背景：兩種單抗分別靶向HER2胞外域的不同、非重疊表位，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合；兩藥均已作為靜脈注射單藥上市（一種按體重給藥，一種固定劑量）；其中一種單抗也已獲批固定劑量SC給藥；兩藥雖獲批聯(lián)合使用，但尚未以固定劑量復(fù)方制劑形式上市。

 

重組人滲透增強(qiáng)劑本身也已獲批用于SC給藥。

 

非臨床策略（IND→BLA/MAA）

 

基于兩單抗既往完整的NHP毒理學(xué)數(shù)據(jù)；

 

僅需補(bǔ)充以下兩項(xiàng)研究：

 

小鼠HER2陽(yáng)性乳腺癌異種移植模型中的聯(lián)合藥效概念驗(yàn)證研究；

 

哥廷根小型豬中的橋接藥代動(dòng)力學(xué)研究（模擬SC給藥后的生物利用度）。

 

監(jiān)管溝通：未事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成正式協(xié)議，但在審評(píng)過(guò)程中，成功回應(yīng)了所有監(jiān)管問(wèn)題，最終BLA與MAA均獲批。

 

案例3：靶向PD-L1的雙抗

本品用于實(shí)體瘤免疫治療。

 

靶點(diǎn)：兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，結(jié)合兩條已臨床驗(yàn)證的通路，旨在提高療效、降低“on-target off-tumor”毒性；

 

開(kāi)發(fā)策略符合ICH S9。

 

非臨床挑戰(zhàn)：其中一個(gè)結(jié)合臂不與NHP交叉反應(yīng)，缺乏相關(guān)動(dòng)物種屬；傳統(tǒng)需做1個(gè)月重復(fù)給藥毒性研究（ICH S9），但無(wú)可評(píng)價(jià)種屬。

 

毒理替代策略：使用與臨床候選分子結(jié)構(gòu)/功能相似的與NHP有交叉反應(yīng)的前體分子開(kāi)展了16天NHP研究，顯示耐受良好，所見(jiàn)效應(yīng)均為預(yù)期藥理作用。

 

體外數(shù)據(jù)：

1）臨床候選分子已完成體外藥效、特異性、選擇性驗(yàn)證；

2）文獻(xiàn)與同類(lèi)分子證據(jù)；

3）匯總3個(gè)同靶點(diǎn)雙抗的非臨床數(shù)據(jù)（親和力等同或更高）：結(jié)果與16天NHP毒理研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新風(fēng)險(xiǎn)。

 

PK建模：用前體分子建立PK模型，模擬臨床候選分子的暴露與受體占位。結(jié)合已上市單抗的臨床PK數(shù)據(jù)，估算受體表達(dá)水平，推算安全起始劑量。

 

監(jiān)管溝通（FDA）：無(wú)需重復(fù)給藥毒性研究，但I(xiàn)ND須完整提供體外藥理學(xué)數(shù)據(jù)；無(wú)可評(píng)價(jià)種屬的證明；文獻(xiàn)WoE分析（兩個(gè)單靶點(diǎn)在生理/疾病中的作用及潛在毒性）；PK建模細(xì)節(jié)與假設(shè)；用于支持起始劑量的已發(fā)表臨床數(shù)據(jù)，需附直接比較的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。最后，F(xiàn)DA同意開(kāi)展人體試驗(yàn)。

 

案例4：T細(xì)胞銜接器（TCE）

該分子為第二代“后備”T細(xì)胞銜接器（TCE），靶向?qū)嶓w瘤；

 

與已獲批的首代分子作用機(jī)制、靶點(diǎn)相同，僅結(jié)合域經(jīng)工程改造以提升制劑穩(wěn)定性；

 

開(kāi)發(fā)時(shí)，首代分子已完成BLA申報(bào)并獲得FDA正面反饋，隨后正式獲批。

 

根據(jù)ICH S9，理論上，Ⅰ期臨床需提交1個(gè)月重復(fù)給藥毒性研究。

 

首代分子已按ICH S9完成了1個(gè)月+3個(gè)月NHP研究，結(jié)果僅見(jiàn)極輕微靶點(diǎn)相關(guān)效應(yīng)，無(wú)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

 

后備分子的簡(jiǎn)化策略：

1）體外藥理、靶點(diǎn)結(jié)合、非臨床PK與首代分子高度一致；

2）可直接利用首代分子的臨床PK與安全性數(shù)據(jù)推算安全起始劑量；

3）無(wú)需再開(kāi)展新的NHP毒性研究（理由：重復(fù)研究不會(huì)提供額外安全信息）。

 

FDA反饋：同意豁免1個(gè)月NHP毒性研究；IND中只需匯總首代分子的毒理學(xué)結(jié)果；說(shuō)明后備分子與首代分子的差異（若可能影響安全性解讀）；若用模型推算首次人體劑量，需提交模型細(xì)節(jié)與假設(shè)；若引用首代分子或其他同靶點(diǎn)/同機(jī)制抗體的臨床數(shù)據(jù)，需提供直接可比的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。