8月28日，福建藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品上市后變更及藥品再注冊(cè)共性問(wèn)題解答》，其中對(duì)變更制劑、原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型、變更制劑所用原料藥供應(yīng)商、多劑量液體制劑與半固體制劑在濃度不變的條件下增加裝量、已通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種延長(zhǎng)有效期、以及再注冊(cè)申請(qǐng)等諸多事宜作出解答：
共性問(wèn)題【藥品上市后變更】
1. 多劑量液體制劑與半固體制劑在濃度不變的條件下增加裝量的申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)按照增加規(guī)格申報(bào)，還是按照增加包裝規(guī)格申報(bào)？
答：根據(jù)《化學(xué)藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫(xiě)指導(dǎo)原則（試行）》，多劑量液體制劑與半固體制劑（包含但不限于口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）在規(guī)格表述中應(yīng)包含裝量信息，規(guī)格表述中的“裝量：活性成分含量”表述應(yīng)體現(xiàn)實(shí)際裝量而非僅體現(xiàn)濃度信息。對(duì)于多劑量液體制劑與半固體制劑，在濃度不變的條件下增加裝量的申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)按照增加規(guī)格申報(bào)而非按照增加包裝規(guī)格申報(bào)，同時(shí)應(yīng)關(guān)注規(guī)格的合理性。
2. 變更制劑、原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型屬于中等變更，如何確定新包材產(chǎn)品的穩(wěn)定性？
答：如申請(qǐng)人提供研究數(shù)據(jù)證明新包材阻隔性能等同或優(yōu)于原包材的，新包材產(chǎn)品有效期可橋接原包材產(chǎn)品有效期；如不能證明新包材阻隔性能等同或優(yōu)于原包材，新包材產(chǎn)品有效期最長(zhǎng)不得超過(guò)18個(gè)月，且不超過(guò)原包材產(chǎn)品有效期。如備案時(shí)提供的新包材產(chǎn)品長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察時(shí)間超過(guò)18個(gè)月且數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定性良好，有效期可依據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察時(shí)間確定。
3. 已上市化學(xué)藥品變更制劑所用原料藥供應(yīng)商，應(yīng)選取幾批原料藥開(kāi)展研究？答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中對(duì)變更原料藥供應(yīng)商需要選取幾批原料藥開(kāi)展研究未有明確要求。《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求（試行）》在化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)穩(wěn)定性要求中規(guī)定，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行,試驗(yàn)樣品應(yīng)為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊(cè)批次，建議生產(chǎn)不同批次的制劑采用不少于2批次的原料藥。藥品上市生產(chǎn)許可持有人應(yīng)結(jié)合原料藥品種特性、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、與制劑相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等方面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，綜合確定研究所需原料藥的批次，以確保變更原料藥供應(yīng)商不對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響。
4. 變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，如果變更前已有多個(gè)供應(yīng)商的，選擇哪家供應(yīng)商開(kāi)展質(zhì)量對(duì)比？
答：對(duì)于通過(guò)（含視同通過(guò)）質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的品種，變更原料藥供應(yīng)商時(shí)應(yīng)采用通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)時(shí)所用原料藥進(jìn)行質(zhì)量比對(duì)研究。對(duì)于其他品種，應(yīng)評(píng)估各家原料藥的質(zhì)量控制、使用量等情況，至少選擇一家有代表性原料藥樣品進(jìn)行原料藥的質(zhì)量對(duì)比研究。
5. 變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，某制劑長(zhǎng)期未生產(chǎn)，無(wú)變更前產(chǎn)品，無(wú)法對(duì)變更前后原料藥/制劑進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性對(duì)比，如何進(jìn)行備案？
答：一般應(yīng)采用產(chǎn)品，對(duì)變更前后原料藥和制劑進(jìn)行對(duì)比研究；若因各種原因無(wú)變更前產(chǎn)品，也可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但要求數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品有可比性；若無(wú)變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進(jìn)行對(duì)比研究；若無(wú)參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但需提供充足的理由和依據(jù)；若無(wú)法開(kāi)展對(duì)比研究，則應(yīng)參考對(duì)新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。
6. 變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，如何針對(duì)新供應(yīng)商制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？
答：申請(qǐng)人應(yīng)提供變更前后原料藥的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，逐一分析各檢驗(yàn)項(xiàng)目的分析方法和可接受限度，在此基礎(chǔ)上建立變更后原料藥的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱“內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)”）。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的控制水平不能低于供應(yīng)商的法定標(biāo)準(zhǔn)，且需要滿足制劑的質(zhì)量要求，例如口服固體制劑對(duì)原料藥粒度有控制要求的，則粒度應(yīng)納入內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如在建立新內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)改變法定標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法，則應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
7. 變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，若制劑有多個(gè)規(guī)格，是否對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究？
答：同品種多規(guī)格產(chǎn)品，若不同規(guī)格的原輔料比例基本一致，可選擇某個(gè)有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究，需同時(shí)提供選擇的依據(jù)；若原輔料比例不一致，可以對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究，或者進(jìn)行充分的分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于評(píng)估結(jié)果，選擇有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究。
8. 變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，需提供新供應(yīng)商的哪些證明性文件？
答：需提供新供應(yīng)商原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊(cè)批件、再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書(shū)、與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果截圖等）、生產(chǎn)證明性文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）、出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
9. 備案表第20項(xiàng)“備案的內(nèi)容”欄應(yīng)填寫(xiě)哪些信息？
答：填寫(xiě)變更后原料藥供應(yīng)商的全稱和原料藥登記號(hào)。
10. 已通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種延長(zhǎng)有效期，是否需同時(shí)提供參比制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？
答：藥品延長(zhǎng)有效期，重點(diǎn)關(guān)注研究用樣品穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與0月相比有無(wú)顯著變化、變化趨勢(shì)、效期末樣品是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定等。若研究用樣品效期末數(shù)據(jù)與 0月相比無(wú)顯著差異，一般無(wú)需提供參比制劑數(shù)據(jù)；若研究用樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯差異，此時(shí)如果提供了參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，且研究用樣品的變化趨勢(shì)與參比制劑基本一致，可作為該品種延長(zhǎng)有效期的支持性信息之一。
共性問(wèn)題【藥品再注冊(cè)】
1. 填寫(xiě)《境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)-再注冊(cè)申請(qǐng)表》需要注意哪些問(wèn)題？
答：藥品再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書(shū)中載明的信息均從《境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)-再注冊(cè)申請(qǐng)表》直接抓取，申請(qǐng)人應(yīng)仔細(xì)填報(bào)再注冊(cè)申請(qǐng)表，避免出現(xiàn)因填報(bào)錯(cuò)誤導(dǎo)致再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書(shū)信息錯(cuò)誤。填報(bào)再注冊(cè)申請(qǐng)表應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：申請(qǐng)表的第3項(xiàng)【藥品通用名稱】、第6項(xiàng)【商品名】、第8項(xiàng)【劑型】、第9項(xiàng)【規(guī)格】、第11項(xiàng)【藥品標(biāo)準(zhǔn)】、第15項(xiàng)【原批準(zhǔn)注冊(cè)內(nèi)容及相關(guān)信息】、第18項(xiàng)【藥品注冊(cè)申請(qǐng)人】（企業(yè)名稱及注冊(cè)地址）、第19項(xiàng)【藥品生產(chǎn)企業(yè)】（企業(yè)名稱及生產(chǎn)地址），填寫(xiě)內(nèi)容應(yīng)與該品種的批準(zhǔn)證明性文件保持一致。 其中第2項(xiàng)【藥品注冊(cè)分類】填寫(xiě)大類即可，例如：中藥、化學(xué)藥品，不需要填寫(xiě)細(xì)化分類，也不要勾選“無(wú)”。第6項(xiàng)【商品名】需經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。商標(biāo)不能作為商品名。第8項(xiàng)【劑型】如有亞型的，需要注明，例如：薄膜衣片建議填寫(xiě)“片劑（薄膜衣片）”。第9項(xiàng)【規(guī)格】不可填寫(xiě)為包裝規(guī)格。沒(méi)有規(guī)格的，建議填寫(xiě)“---- ”。第11項(xiàng)【藥品標(biāo)準(zhǔn)】應(yīng)填寫(xiě)現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如執(zhí)行中國(guó)藥典的，建議填寫(xiě)格式為：《中國(guó)藥典》2020年版一部、《中國(guó)藥典》2020年版二部。第18項(xiàng)【藥品注冊(cè)申請(qǐng)人】的注冊(cè)地址與藥品生產(chǎn)許可證的注冊(cè)地址、營(yíng)業(yè)執(zhí)照的住所應(yīng)保持一致。第19項(xiàng)【藥品生產(chǎn)企業(yè)】的生產(chǎn)地址與藥品生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)地址應(yīng)保持一致。注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址與上一輪注冊(cè)批件相比發(fā)生變更的，無(wú)論是實(shí)質(zhì)改變還是文字性變更，均應(yīng)提供變更批準(zhǔn)或者備案證明，無(wú)相關(guān)證明材料的，需填寫(xiě)上一輪注冊(cè)批件的地址。
2. 資料（四）“按照藥品批準(zhǔn)證明文件和藥品監(jiān)督管理部門(mén)要求開(kāi)展相關(guān)工作的情況說(shuō)明”中“開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的”應(yīng)當(dāng)如何說(shuō)明？
答：化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥須開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，涉及該情形的品種需要說(shuō)明一致性評(píng)價(jià)進(jìn)展。完成一致性評(píng)價(jià)的，需要說(shuō)明完成時(shí)間并提供相應(yīng)的補(bǔ)充申請(qǐng)批件。沒(méi)有完成一致性評(píng)價(jià)的，需說(shuō)明其臨床必需性，未開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的合理理由、下一步研究計(jì)劃等。
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