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摘要

目的: 與傳統(tǒng)的微晶劑型相比，基于微球技術(shù)的阿立哌唑長效注射劑(long-acting injectable for mulation，LAI)旨在提高生物利用度并減少總劑量。本研究旨在評估2種劑型的藥動學(xué)特征和生物等效性，并評估阿立哌唑微球長效制劑對穩(wěn)定期精神分裂癥患者的療效和安全性。

方法: 本研究為一項多中心隨機開放標(biāo)簽臨床試驗，共納入260例穩(wěn)定期精神分裂癥患者。受試者按2∶2∶1的比例隨機分配，分別每4周注射1次微球制劑350mg(MS 350mg)或?qū)φ罩苿?00mg(AM 400mg)共5次注射; 或每6周注射1次500mg微球制劑(MS 500mg)共4次注射。主要目的是評估穩(wěn)態(tài)生物等效性(AUC0-d28)和血漿濃度的波動程度。采用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative symptom scale，PANSS)評分評估療效，安全性結(jié)果評估包括治療出現(xiàn)的不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAEs)和藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)。

結(jié)果: MS 350mg制劑與AM 400mg制劑具有生物等效性。兩組在第1次注射后第12周、第20周和第24周的PANSS評分均較基線顯著降低，組間無顯著差異。MS 350mg組血藥濃度波動程度較低，表明其藥物暴露譜更為穩(wěn)定。MS350mg組的TEAEs(75.7% vs 54.4%)及ADRs(83.5% vs 62.1%)發(fā)生率均低于AM 400mg組。

結(jié)論: 微球制劑與微晶制劑具有生物等效性，可持續(xù)改善患者癥狀，血漿波動更小且安全性更優(yōu)。這些研究結(jié)果支持微球制劑作為精神分裂癥長期治療的可行方案。

 

關(guān)鍵詞

阿立哌唑微球; 長效注射劑; 藥動學(xué); 療效; 安全性; 波動度

 

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，全球終生患病率約為0.7%~1%[1-4]。中國人群研究顯示，城市地區(qū)的終生患病率從1990年的0.39%升至2010年的0.83%[5]，增加了1倍。精神分裂癥通常在成年早期表現(xiàn)，其特征為陽性精神病癥狀(如幻覺、妄想或緊張性行為)或陰性癥狀(如動機減少和認(rèn)知障礙)，被認(rèn)為是世界上致殘率最高的疾病之一，超過一半的精神分裂癥患者有多種其他合并癥[6]。

阿立哌唑是一種廣泛應(yīng)用于精神分裂癥治療的藥物[7-8]。與傳統(tǒng)的抗精神病藥不同，阿立哌唑作為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對多巴胺D2受體和5-羥色胺1A(5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A)受體具有部分激動作用，以及對5-HT2A受體有拮抗作用[9-10]。其獨特的作用機制有助于降低錐體外系癥狀(extrapy ramidal symptoms，EPS)的發(fā)生率，同時有效控制病情[11-12]。多巴胺D2受體占有率已被認(rèn)為是抗精神病藥物療效的關(guān)鍵決定因素[13]?；颊咚降纳窠?jīng)受體影像學(xué)薈萃分析表明，抗精神病藥物的療效與顳葉皮質(zhì)和紋狀體的結(jié)合相關(guān)，而EPS主要與紋狀體多巴胺受體的結(jié)合相關(guān)[14]。因此，抗精神病藥血漿濃度的波動可能導(dǎo)致D2受體結(jié)合率的變化，進而引發(fā)癥狀控制不穩(wěn)定或不良反應(yīng)增加[15]。

盡管口服阿立哌唑具有臨床應(yīng)用價值，但其因為廣泛的首過效應(yīng)和P-糖蛋白外排作用以及較差的水溶性而導(dǎo)致生物利用度較低[16-17]。為了達到治療濃度，需要較高的口服劑量，可能增加劑量依賴性不良反應(yīng)的風(fēng)險。此外，每日給藥可能加劇血漿濃度的波動影響療效[18]。為了解決這些問題，阿立哌唑長效注射劑(long-acting injectable formulation，LAI)應(yīng)運而生。大冢制藥公司和靈北公司聯(lián)合開發(fā)的Abilify Maintena?利用微晶懸浮技術(shù)實現(xiàn)阿立哌唑的緩釋[19]，2013年獲得美國FDA批準(zhǔn)，該藥物可提高用藥依從性、降低復(fù)發(fā)率并可穩(wěn)定控制癥狀[20]。然而，與其他長效制劑類似，其血漿濃度仍存在波動，提示需要進一步優(yōu)化藥物釋放特征以增強血漿濃度的穩(wěn)定性，從而更好地進行長期疾病管理。

本研究評估的注射用阿立哌唑微球是一種新型長效肌內(nèi)給藥制劑，旨在優(yōu)化給藥間隔內(nèi)的藥物釋放，減少峰谷濃度波動。此外，該制劑通過提高微球制劑的生物利用度，將劑量從400mg·4周-1(Abilify Maintena?)降至350mg·4周-1。這種新制劑旨在增強阿立哌唑的藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)穩(wěn)定性，為精神分裂癥管理提供一種可能更優(yōu)的長效制劑。綜上所述，本研究旨在研究注射用阿立哌唑微球制劑的PK特征，并評估其在精神分裂癥患者中的安全性和有效性。

 

對象與方法

1 臨床試驗設(shè)計和受試者

該研究是一項在中國16個中心開展的多中心開放標(biāo)簽隨機陽性對照臨床試驗。本研究在所有參與研究的試驗機構(gòu)均提交了倫理委員會并通過倫理審查以及獲得批件[倫理審查批號: (2021)臨審(79)號2121138FS-2]，獲得了所有參與試驗患者的知情同意并簽署了紙質(zhì)知情同意書。

入組標(biāo)準(zhǔn): 年齡18~64歲，體重指數(shù)(body mass index，BMI) 18.5~35.0kg·m-2，體重≥45kg(女性)或≥50kg(男性)，被診斷為精神分裂癥且病情穩(wěn)定[篩選期及基線訪視期陽性和陰性癥狀量表(positive and negative symptom scale，PANSS)評分≤70]，并接受過至少4周的口服抗精神病藥治療(不包括氯氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇和硫利達嗪)。該研究在篩選期，受試者被調(diào)整為阿立哌唑片(安律凡?，浙江大冢制藥有限公司，中國)每日10mg的治療方案，允許聯(lián)合使用不超過1種其他抗精神病藥物，該治療至少持續(xù)14d。

排除標(biāo)準(zhǔn): 合并《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor ders，DSM-IV-TR)診斷標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)的其他精神障礙者(精神分裂癥除外); 實驗室檢查指標(biāo)異常，包括總膽紅素或肌酐水平>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotrans ferase，ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotrans ferase，AST)>2倍ULN; 用藥史不符者，首次給藥前4周內(nèi)使用過氯氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇或硫利達嗪，入組前2周內(nèi)使用過細胞色素酶P450(cyto chrome P450，CYP450)/CYP3A4/CYP2D6抑制劑或誘導(dǎo)劑，入組前2周內(nèi)服用過處方類中藥制劑，研究啟動前1年內(nèi)接受過長效阿立哌唑注射劑(含試驗藥及對照制劑)治療; 合并未控制或不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病者，包括心血管、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病，或者研究者判斷不適合參與本研究的其他疾病。

2 試驗藥物(investigational medicinal product，IMP)

 IMP為注射用阿立哌唑微球(400mg·支-1，麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，中國); 對照藥物為Abilify Maintena?(阿立哌唑注射液，400mg·支-1，大冢制藥株式會社有限公司，日本)。

3 隨機化和盲法

符合條件的受試者按2∶2∶1的比例隨機分配到3種治療方案中的一種: MS350mg(注射用阿立哌唑微球，350mg·4周-1)、AM 400mg(Ability Maintena?，400mg·4周-1)和MS 500mg(注射用阿立哌唑微球，500mg·6周-1)。采用區(qū)組隨機(區(qū)組大小10)，根據(jù)CYP2D6基因型分層，統(tǒng)計人員不參與受試者的選擇、招募和隨機化。隨機化過程由各研究中心通過集中系統(tǒng)(中國泰美醫(yī)療科技株式會社有限公司eBalance)進行。研究者和患者非盲，但進行分析的研究者對患者分配情況不知情。

4 試驗設(shè)計

MS350mg組患者與對照AM 400mg組每4周接受1次肌內(nèi)注射，即在d1，d29，d57，d85和d113共接受5次肌內(nèi)注射。MS500mg組每6周接受1次肌內(nèi)注射，分別于d1，d43，d85，d127共接受4次肌內(nèi)注射。MS 350mg和AM 400mg組采集29個時間點的血樣，分別為: 第1次注射(d1)的給藥前1h、給藥后4h，12h，d2，d4，d6，d8，d12，d15，d22; 第2~4次注射(d29，d57，d85)分別在給藥前1h內(nèi)和給藥后d14采集血樣; 第5次注射(d113)的給藥前1h、給藥后4h，12h，d2，d4，d6，d8，d12，d15，d22，d29，d43，d57采集血樣。MS 500mg組采集31個時間點的血樣，分別為: 第1次注射(d1)的給藥前1h、給藥后4h，12h，d2，d4，d6，d8，d12，d15，d22，d29，d36; 第2~3次注射(d43，85)分別于給藥前1h內(nèi)、給藥后d14，d28采集靜脈血; 第4次注射(d127)給藥前1h，給藥后4h，12h，d2，d4，d6，d8，d12，d15，d22，d29，d36，d43采集血樣。

血樣在室溫下采集于EDTA-K2管中，并在采集后120min內(nèi)離心。4℃、1500×g條件下離心15min后，分離、收集血漿，-70℃保存直至分析。血漿樣本由獲得《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good La boratory Practice，GLP)認(rèn)證的無錫藥明康德新藥開發(fā)股份有限公司(中國上海)進行集中分析，采用經(jīng)過驗證的LC-MS/MS方法測定阿立哌唑的濃度[21]。

5 指標(biāo)和統(tǒng)計學(xué)方法

5.1 PK評價和安全性分析

采用非房室模型(non-compartmental model，NCA)計算阿立哌唑的PK參數(shù)。這些參數(shù)包括穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度(steady-state peak plasma concentration，Cmax，ss)、穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度(steady-state trough plasma concentration，Cmin，ss)和從零時(給藥前)至第5次注射后28d的AUC0-28d，ss。使用Phoenix WinNolinTM軟件(8.3.4版，Certara，Inc，美國)對自然對數(shù)轉(zhuǎn)化后的Cmax，ss和AUC0-28d，ss進行匯總分析，計算幾何均值比及其90%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，如在等效性區(qū)間(80.00%~125.00%)之內(nèi)，則判斷為生物等效。在安全性分析中，記錄整個研究期間的不良事件，根據(jù)監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)編碼，并采用不良事件通用術(shù)語評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE) 5.0版進行嚴(yán)重程度分類[22]。

5.2 血漿濃度波動

對血漿濃度波動程度(degree of fluctuation，DF)及峰谷波動幅度(Swing)進行描述性分析，計算獲得的算術(shù)均值、幾何均值、變異系數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、四分位數(shù)及極值均以表格形式呈現(xiàn)。此外，根據(jù)CYP2D6表型(弱代謝型、正常代謝型、中間代謝型、超快代謝型)進行了分層描述性分析。本試驗未進行推論性統(tǒng)計分析。第1次注射的DF和Swing由下式(1)和式(2)計算:

對最后一次注射進行了類似的DF和Swing計算。對于第2~5次給藥，由于稀疏采樣無法計算阿立哌唑的平均濃度，僅計算Swing。

5.3 有效性分析

主要療效終點為PANSS總分及臨床總體印象-嚴(yán)重程度量表(clinical global impression-severity，CGI-S)評分。在首次給藥后每4或6周進行量表評分，并以基線值為基準(zhǔn)評估其變化。在第12，20及24周時進行三組間的治療差異比較。

采用協(xié)方差分析(analyses of covariance，ANCOVA)評估各訪視點的組間差異，以最小二乘均值差及其95%CI匯總呈現(xiàn)組間比較結(jié)果，并計算各治療組較基線的變化值。模型中，以PANSS及CGI-S評分較基線的變化幅度作為因變量，將基線人口學(xué)資料及臨床指標(biāo)納入?yún)f(xié)變量，治療組別設(shè)置為固定效應(yīng)。

采用混合效應(yīng)模型重復(fù)測量法(mixed-effect model for repeated measures，MMRM)評估組間效應(yīng)，以各訪視點的組間最小二乘均值(least square means，LSM)差異及其95%CI呈現(xiàn)比較結(jié)果。該模型以基線變化值作為因變量(結(jié)局指標(biāo))，未進行數(shù)據(jù)填補[23]。模型設(shè)定中，固定效應(yīng)包括治療組別、訪視時間點及組別-時間交互項，基線測量值作為協(xié)變量校正初始差異，研究中心設(shè)置為隨機效應(yīng)。組間比較以AM 400mg組為對照組。鑒于本療效分析為探索性分析，未對Ⅰ類錯誤進行校正，所有比較均采用雙側(cè)檢驗顯著性水平(α=0.05)。

5.4 樣本量計算

本研究的樣本量根據(jù)生物等效性和臨床療效評價2個研究目標(biāo)確定。MS350mg組與AM 400mg組生物等效性評價的主要PK終點為AUC0-28d，ss。設(shè)定α為0.05，統(tǒng)計效能為80%，受試者間變異系數(shù)為40%，計算出每組需要65例受試者的樣本量。在調(diào)整15%的脫落率后，每組需要76例受試者的最終樣本量，MS 500mg組需要38例受試者，總計190例受試者。另外，對于臨床療效評估，采用單側(cè)非劣效性檢驗(α為0.025，統(tǒng)計效能為90%)，非劣效性界值設(shè)定為80%，對照組的預(yù)期療效設(shè)定為92%，計算出每組所需的樣本量為89例受試者。在15%的脫落率下，每組需要104例受試者，MS 500mg/6周組需要52例受試者，總共260例參與者。最終，本研究共納入260例受試者以滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

 

結(jié)果

1 受試者信息

本研究共納入符合條件的144例男性受試者和116例女性受試者。受試者的基線特征見表1?；谝庀蛑委?intention-to-treat，ITT)人群分析，各組在性別、年齡、體重、BMI和CYP2D6基因多態(tài)性等基線特征上均具有可比性。

2 穩(wěn)態(tài)PK特征

MS350mg組和AM 400mg組第3~5次注射后阿立哌唑谷濃度的線性回歸顯示，擬合的斜率(95%CI)分別為-0.027(-0.078~0.025)和0.023(-0.017~0.062)，表明在給藥前血漿濃度已達到穩(wěn)態(tài)。末次給藥后的藥時曲線見圖1，PK參數(shù)見表2。最后1次(第5次)給藥后，MS350mg組與AM 400mg組之間對數(shù)轉(zhuǎn)化的Cmax，ss的幾何均值比值和95%CI為92.72%(84.27%~102.01%)。兩組間的AUC0-28d，ss幾何均值比值為91.14%(83.31%~99.57%)，符合80.00%~125.00%的生物等效性范圍(見表3)，表明注射用阿立哌唑微球(350mg)的與Abilify Maintena?生物等效。

3 穩(wěn)態(tài)濃度的波動

MS350mg組首次給藥后DF為(88.89±35.43)%，Swing為(1.84±1.28)，末次給藥后穩(wěn)態(tài)DF為(52.00±33.32)%，Swing為(0.82±0.88)。而AM400mg組的首次的波動度和波動幅度為(114.15±51.09)%和(3.19±3.79)，末次給藥的DF和Swing分別為(53.26±30.85)%和(0.87±0.77)，見表4。MS350mg組在前4次給藥期間的血藥濃度波動均低于AM 400mg組，最后一次給藥后兩組達到穩(wěn)態(tài)，血藥濃度波動接近。

4 安全性分析

在ITT人群中，MS 350mg組和MS 500mg組治療出現(xiàn)的不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAEs)和藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)的發(fā)生率低于AM 400mg組(75.7%和72.2%vs83.5%，54.4%和50.0%vs62.1%)。值得注意的是，大多數(shù)TEAEs的嚴(yán)重程度為1~2級，在MS350mg組和AM 400mg組中，3級及以上的TEAEs發(fā)生率分別為1.0%和4.9%，MS500mg組為7.4%。MS 350mg組、MS 500mg組和AM4 00mg組因TEAEs導(dǎo)致退出研究的發(fā)生率分別為1.0%，5.6%和1.9%。

MS 350mg組未報告嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)。MS 500mg組報告1例SAE病例(1.9%，溺死)，但與治療無關(guān)。在AM 400mg組中，報告了2例SAE病例(1.9%，用藥過量和精神分裂癥)，與藥物無關(guān)。在≥3級不良反應(yīng)方面，MS 350mg組報告了1例(1.0%，體重增加)，AM 400mg組報告了2例(1.9%，體重增加和肝功能異常)，MS 500mg組報告1例(1.9%，體重增加)。MS 350mg組和MS 500mg組沒有受試者因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究，而AM 400mg組有2例受試者退出研究。安全事件的詳細分類見表5。對各個給藥周期的不良反應(yīng)分別進行統(tǒng)計，從第2次給藥至試驗結(jié)束，MS350mg組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于AM 400mg組，見圖2。

EPS是使用阿立哌唑可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括靜坐不能、震顫、流涎和骨骼肌肉強直等。3個治療組的EPS發(fā)生率分析結(jié)果表明，與AM400mg組(6.8%)相比，MS350mg組和MS500mg組的EPS相關(guān)不良事件發(fā)生率(均為1.9%)較低(見表6)?？傮w而言，與對照組AM400mg相比，MS350mg組與MS500mg組的EPS總發(fā)生率較低。綜上，微球制劑具有良好的安全性。

5 有效性分析

基于IIT人群，3組患者在試驗期間PANSS總分和CGI-S評分較基線變化的趨勢一致，均呈下降趨勢，見表7。采用ANCOVA評估治療后12，20，24周的PANSS總分變化，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.745，0.909，0.775)。然而，經(jīng)基線協(xié)變量校正后，PANSS總分較基線變化的LSM均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明組內(nèi)有明顯的療效改善。同樣，MMRM的縱向分析也表明，與基線相比，各訪視點的PANSS總分有顯著差異(P<0.001)，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.928)，組別與訪視點之間無交互作用(P=0.393)。

此外，在幾乎所有的隨訪中，3組的PANSS分量表評分(陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理)均呈一致下降趨勢，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通過比較各組相同時間點較基線的LSM變化，結(jié)果顯示所有時間點的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明MS 350mg組與AM 400mg組療效相當(dāng)。在整個治療期間，3組的PANSS總分及各分量表評分均持續(xù)降低，且所有訪視點的改善幅度相近。

CGI-S評分也觀察到類似結(jié)果。與基線相比，3組患者在第12，20和24周的疾病嚴(yán)重程度變化顯著不同，但未檢測到組間差異。這些結(jié)果表明，微球制劑(350和500mg)與對照制劑療效相當(dāng)，可持續(xù)改善穩(wěn)定期精神分裂癥患者的整體癥狀。

 

討論

本研究表明，新型注射用阿立哌唑微球制劑與AbilifyMaintena?具有生物等效性，并且對于穩(wěn)定型精神分裂癥患者具有相當(dāng)?shù)寞熜?。初步療效結(jié)果表明，MS350mg制劑在PANSS總分和分量表評分均有一致的改善，與Abilify Maintena?相比，其劑量較低，但在整個治療期間癥狀持續(xù)減輕。這些結(jié)果對精神分裂癥的管理具有重要的臨床意義。

注射用阿立哌唑微球是一種新型的LAI，旨在提高阿立哌唑的生物利用度。本研究的PK結(jié)果表明，350mg注射用阿立哌唑微球與Abilify Maintena?在首次和最后一次給藥后具有相似的釋放特征。MS 350mg/AM 400mg的Cmax，ss和AUC0-28d的幾何均值比值在生物等效性范圍內(nèi)，但與對照藥物相比，MS350mg組的峰谷濃度波動明顯較小。此外，在整個給藥期間，注射用阿立哌唑微球制劑的平均血藥濃度一直保持在治療窗口內(nèi)(94.0~534ng·mL-1)[24]，表明可以更好地控制潛在的藥物突釋，從而使治療期間的血漿水平更加穩(wěn)定。

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，其特征是陽性癥狀(如幻覺和妄想)、陰性癥狀(如社交退縮)和一般精神病理學(xué)癥狀(如認(rèn)知障礙)。長效抗精神病制劑對于提高患者的用藥依從性和預(yù)防復(fù)發(fā)至關(guān)重要。目前，抗精神病藥物的耐受性和不良反應(yīng)仍然是影響治療依從性的最大障礙。因此，努力提高生物利用度，以減少潛在的不良反應(yīng)及最大限度地減少藥物濃度的波動變得至關(guān)重要。

對ITT人群的分析表明，當(dāng)與另一種抗精神病藥物(主要是奧氮平、利培酮或氨磺必利)聯(lián)合使用時，從基線期到第20周，MS 350mg，MS 500mg和AM 400mg在PANSS總分和CGI-S評分的平均變化方面沒有顯著差異。然而，在不同的訪視點檢測到顯著差異，表明注射用阿立哌唑微球有進一步改善穩(wěn)定精神分裂癥患者的整體癥狀和降低疾病嚴(yán)重程度的潛力。MS 350mg組和MS 500mg組的PANSS分量表評分(陽性和陰性癥狀，以及一般精神病理)的降低也表明，不同癥狀均有改善，與Abilify Maintena?400mg的療效相當(dāng)，敏感性分析也顯示了類似的結(jié)果。從基線期到第24周，兩組患者的PANSS總分和CGI-S評分均呈下降趨勢，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

MS 350mg組的血漿濃度波動更小，將產(chǎn)生較小的多巴胺D2受體占有率波動，這已被證明可改善藥效學(xué)結(jié)局，并降低EPS和其他不良事件的風(fēng)險[25-27]。綜上所述，這些因素可能會增強患者的耐受性并提高長期治療依從性。治療藥物監(jiān)測建議指出，長效抗精神病藥物的峰谷波動應(yīng)小于2倍，以實現(xiàn)療效與耐受性的平衡[25]。微球制劑不僅達到該標(biāo)準(zhǔn)，且與Abilify Maintena?相比，其首次給藥后及穩(wěn)態(tài)時的百分比波動、波動幅度及峰谷比均更低。相較于典型長效制劑，MS 350mg每4周1次的給藥方案展現(xiàn)出更一致的藥物釋放曲線，這可能是其臨床優(yōu)勢的潛在機制。從末次給藥的藥時曲線上來看(見圖1)，MS 500mg組最后一次給藥后的血藥濃度更為平穩(wěn)，具有潛在的血藥濃度波動小的優(yōu)勢，同時該給藥方案延長了給藥間隔，具有更好的依從性。

Ablify Maintena?Ⅲ期臨床研究[20]中最常見的EPS相關(guān)不良事件為靜坐不能(6.3%，36/576)，其次是震顫(3.6%，21/576)，本研究中MS 350mg，MS 500mg組和AM 400mg組靜坐不能的發(fā)生率分別為1.9%，0%和2.9%，震顫的發(fā)生率分別為0%，0%和1.9%，注射用阿立哌唑微球2個劑量組均低于Ailify Maintena?及相應(yīng)歷史數(shù)據(jù)。這說明微球制劑良好的PK特征可轉(zhuǎn)化為幾個優(yōu)勢，較低的血漿峰值濃度有可能降低通常與高藥物濃度相關(guān)的不良反應(yīng)(如鎮(zhèn)靜和靜坐不能)的風(fēng)險。同樣，較高的谷濃度也有助于維持D2受體的占有率，從而降低復(fù)發(fā)機會。PK特征表明，注射用阿立哌唑微球制劑特別適合于更容易出現(xiàn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)的患者。

在安全性方面，與Abilify Maintena?相比，微球制劑的TEAEs和ADRs發(fā)生率較低，SAE也較少。這一結(jié)果可能與微球制劑較低的濃度依賴性不良反應(yīng)與其相對穩(wěn)定的PK特征相關(guān)。研究觀察到MS 350mg組的臨床結(jié)局有顯著改善，尤其是PANSS各分量表評分的全面下降，進一步證實了該制劑在改善精神分裂癥廣泛癥狀中的臨床價值。結(jié)合持久的癥狀改善與更優(yōu)的安全性特征，注射用阿立哌唑微球可作為精神分裂癥長期管理的安全有效治療方案，尤其適用于對高劑量不耐受或長期治療依從性不佳的患者群體。

該研究表明，新型長效微球注射劑與微晶制劑(Abilify Maintena?)具有生物等效性，且可持續(xù)改善穩(wěn)定期精神分裂癥患者的癥狀。此外，微球制劑具有穩(wěn)定的PK特征和較低的血藥濃度波動度，這可能有助于提高耐受性并減少與劑量相關(guān)不良反應(yīng)，且研究結(jié)果也表明微球制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。這些研究結(jié)果表明，阿立哌唑微球制劑可為患者提供安全有效的治療方案。