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8月28日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了關(guān)于ICH Q3D指導原則及2025年版《中國藥典》元素雜質(zhì)的評估和控制相關(guān)的問答，如下：

【問】根據(jù)ICH Q3D指導原則及2025年版《中國藥典》，如何進行化學原料藥中元素雜質(zhì)的評估和控制？

【答】一、基本考慮： 

對于單獨審評及關(guān)聯(lián)審評的化學原料藥的上市申請及已上市化學原料藥上市后管理，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應按照ICH Q3D所述元素雜質(zhì)風險評估與控制的原則，及ICH Q9、Q10和Q11等所述的風險管理原則開展風險評估并擬定控制策略。 

對于新報上市并在原輔包登記平臺登記的化學原料藥，建議在申報資料3.2.S.3.2部分提供元素雜質(zhì)風險評估總結(jié)報告，全面記錄風險評估的過程和結(jié)論，明確支持性信息及數(shù)據(jù)。

多批次樣品的元素雜質(zhì)檢測結(jié)果是支持性信息的一部分，不能代表全部的風險分析評估。

對于研究資料隨制劑一并申報、未在原輔包登記平臺登記的化學原料藥，可選擇在關(guān)聯(lián)制劑中對元素雜質(zhì)進行評估和控制。 

原料藥生產(chǎn)企業(yè)應加強原料藥的生命周期管理，持續(xù)關(guān)注原料藥上市后變更（如，物料、工藝、設(shè)備、包材等因素）對元素雜質(zhì)控制的潛在影響，必要時（如，當變更引入了新的元素雜質(zhì)或可能導致已有元素雜質(zhì)水平發(fā)生變化等）重新進行元素雜質(zhì)風險評估并完善控制策略。

已上市化學原料藥申請相關(guān)變更時，應當準確理解ICH Q3D對元素雜質(zhì)的控制理念和要求內(nèi)涵，系統(tǒng)開展風險評估，建立可靠的分析檢測方法，基于風險進行科學控制。不能僅以部分批次的元素雜質(zhì)檢測結(jié)果，作為刪除重金屬/元素雜質(zhì)檢查項的依據(jù)。 另外，制劑上市許可持有人應高度關(guān)注所用原料藥的元素雜質(zhì)的風險評估及研究情況，必要時在制劑生產(chǎn)工藝信息表原料藥內(nèi)控標準中進行元素雜質(zhì)的合理控制，以確保制劑中元素雜質(zhì)最終能夠符合ICH Q3D的要求。 

二、風險評估和控制策略

1、元素雜質(zhì)的評估范圍：

應按照ICH Q3D的要求對原料藥（包括起始物料）制備過程中有意添加的元素，以及可能存在的非有意添加的元素進行風險評估。此外，如果后續(xù)可能存在風險更高的制劑（如不同給藥途徑、最大日劑量、用藥周期等），建議考慮風險最高的情況。根據(jù)風險評估和研究結(jié)果確定原料藥可適用的制劑。 

2、元素雜質(zhì)的可接受濃度限度：

元素雜質(zhì)的可接受濃度限度建議參考ICH Q3D中所述的原則及PDE值來確定。 當后續(xù)制劑的日攝入量小于等于10g或制劑最大日攝入量和/或給藥途徑尚不確定時，推薦采用ICH Q3D方法1確定原料藥中各元素雜質(zhì)評估的可接受濃度限度，并建議考慮風險最高的日攝入量和給藥途徑等情況。 當后續(xù)制劑的日攝入量超過10g，或日攝入量小于10g但在代表性原料藥成品中實測水平高于方法1確定的限度，可選擇采用ICH Q3D方法2a，以制劑可能的實際最大日攝入量來確定可接受濃度限度。采用該方法需提供充分的理由。 在證明已盡力降低元素雜質(zhì)至實際可達到的最低水平的前提下，確定的可接受濃度限度仍無法符合上述原則的，也可參考ICH Q3D在關(guān)聯(lián)制劑中進一步評估。 

3、元素雜質(zhì)的實測水平：

需至少提供連續(xù)3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中元素雜質(zhì)的檢測結(jié)果，鼓勵提供更多批次的商業(yè)化代表性數(shù)據(jù)。對于礦物等來源原料藥，建議提供更多批次的檢測數(shù)據(jù)。 需建立具有專屬性和靈敏度的方法（如，ICP-MS、ICP-OES等）對元素雜質(zhì)進行測定，并進行科學的方法學驗證，關(guān)注樣品前處理方法和方法的準確度。對于建立控制策略所涉及的元素雜質(zhì)分析方法也應進行必要的方法學驗證。 

4、元素雜質(zhì)的控制策略：

建議在比較原料藥成品中元素雜質(zhì)實測水平與相應可接受濃度限度的基礎(chǔ)上并結(jié)合工藝生產(chǎn)能力加以討論，基于風險評估結(jié)果擬定控制策略，以確保原料藥成品中元素雜質(zhì)水平持續(xù)符合要求。 可能的控制策略包括但不限于以下情形： 

（1）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實測水平超過可接受濃度限度，需通過優(yōu)化工藝使其水平降低至可接受濃度限度以下。 

（2）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實測水平超過可接受濃度限度的30%，建議在原料藥質(zhì)量標準中進行控制。 

（3）如果在原料藥生產(chǎn)過程的最后一步反應涉及有意添加的元素雜質(zhì)，原則上需在原料藥質(zhì)量標準中對其進行控制。但若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標準中進行控制，但建議增加過程控制或訂入放行標準。 

（4）除情形（3）之外的元素雜質(zhì)，若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標準中進行控制，但對工藝中有意添加的元素雜質(zhì)建議結(jié)合工藝生產(chǎn)能力酌情增加過程控制或訂入放行標準。 

（5）對于擬訂入質(zhì)量標準中的元素雜質(zhì)，其限度可參考ICH Q3D的原則和根據(jù)本共性問題確定的可接受濃度限度制定，并應反映實際工藝生產(chǎn)能力。在元素雜質(zhì)可能會影響藥品其他質(zhì)量屬性（如，對原料藥有催化作用等）的情況下，需要擬定更嚴格的限度，并提供確定依據(jù)。