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【問】根據(jù)ICH Q3D指導(dǎo)原則及2025年版《中國(guó)藥典》，如何進(jìn)行化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)的評(píng)估和控制？

【答】一、基本考慮： 對(duì)于單獨(dú)審評(píng)及關(guān)聯(lián)審評(píng)的化學(xué)原料藥的上市申請(qǐng)及已上市化學(xué)原料藥上市后管理，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照ICH Q3D所述元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制的原則，及ICH Q9、Q10和Q11等所述的風(fēng)險(xiǎn)管理原則開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并擬定控制策略。 對(duì)于新報(bào)上市并在原輔包登記平臺(tái)登記的化學(xué)原料藥，建議在申報(bào)資料3.2.S.3.2部分提供元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)報(bào)告，全面記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過程和結(jié)論，明確支持性信息及數(shù)據(jù)。多批次樣品的元素雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果是支持性信息的一部分，不能代表全部的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估。對(duì)于研究資料隨制劑一并申報(bào)、未在原輔包登記平臺(tái)登記的化學(xué)原料藥，可選擇在關(guān)聯(lián)制劑中對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估和控制。 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)原料藥的生命周期管理，持續(xù)關(guān)注原料藥上市后變更（如，物料、工藝、設(shè)備、包材等因素）對(duì)元素雜質(zhì)控制的潛在影響，必要時(shí)（如，當(dāng)變更引入了新的元素雜質(zhì)或可能導(dǎo)致已有元素雜質(zhì)水平發(fā)生變化等）重新進(jìn)行元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并完善控制策略。已上市化學(xué)原料藥申請(qǐng)相關(guān)變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確理解ICH Q3D對(duì)元素雜質(zhì)的控制理念和要求內(nèi)涵，系統(tǒng)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建立可靠的分析檢測(cè)方法，基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行科學(xué)控制。不能僅以部分批次的元素雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果，作為刪除重金屬/元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)的依據(jù)。 另外，制劑上市許可持有人應(yīng)高度關(guān)注所用原料藥的元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及研究情況，必要時(shí)在制劑生產(chǎn)工藝信息表原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行元素雜質(zhì)的合理控制，以確保制劑中元素雜質(zhì)最終能夠符合ICH Q3D的要求。

二、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略

1、元素雜質(zhì)的評(píng)估范圍：應(yīng)按照ICH Q3D的要求對(duì)原料藥（包括起始物料）制備過程中有意添加的元素，以及可能存在的非有意添加的元素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。此外，如果后續(xù)可能存在風(fēng)險(xiǎn)更高的制劑（如不同給藥途徑、最大日劑量、用藥周期等），建議考慮風(fēng)險(xiǎn)最高的情況。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和研究結(jié)果確定原料藥可適用的制劑。

2、元素雜質(zhì)的可接受濃度限度：元素雜質(zhì)的可接受濃度限度建議參考ICH Q3D中所述的原則及PDE值來確定。 當(dāng)后續(xù)制劑的日攝入量小于等于10g或制劑最大日攝入量和/或給藥途徑尚不確定時(shí)，推薦采用ICH Q3D方法1確定原料藥中各元素雜質(zhì)評(píng)估的可接受濃度限度，并建議考慮風(fēng)險(xiǎn)最高的日攝入量和給藥途徑等情況。 當(dāng)后續(xù)制劑的日攝入量超過10g，或日攝入量小于10g但在代表性原料藥成品中實(shí)測(cè)水平高于方法1確定的限度，可選擇采用ICH Q3D方法2a，以制劑可能的實(shí)際最大日攝入量來確定可接受濃度限度。采用該方法需提供充分的理由。 在證明已盡力降低元素雜質(zhì)至實(shí)際可達(dá)到的最低水平的前提下，確定的可接受濃度限度仍無法符合上述原則的，也可參考ICH Q3D在關(guān)聯(lián)制劑中進(jìn)一步評(píng)估。

3、元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)水平：需至少提供連續(xù)3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中元素雜質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果，鼓勵(lì)提供更多批次的商業(yè)化代表性數(shù)據(jù)。對(duì)于礦物等來源原料藥，建議提供更多批次的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 需建立具有專屬性和靈敏度的方法（如，ICP-MS、ICP-OES等）對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行科學(xué)的方法學(xué)驗(yàn)證，關(guān)注樣品前處理方法和方法的準(zhǔn)確度。對(duì)于建立控制策略所涉及的元素雜質(zhì)分析方法也應(yīng)進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。

4、元素雜質(zhì)的控制策略：建議在比較原料藥成品中元素雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平與相應(yīng)可接受濃度限度的基礎(chǔ)上并結(jié)合工藝生產(chǎn)能力加以討論，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果擬定控制策略，以確保原料藥成品中元素雜質(zhì)水平持續(xù)符合要求。 可能的控制策略包括但不限于以下情形：

（1）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)水平超過可接受濃度限度，需通過優(yōu)化工藝使其水平降低至可接受濃度限度以下。

（2）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)水平超過可接受濃度限度的30%，建議在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。

（3）如果在原料藥生產(chǎn)過程的最后一步反應(yīng)涉及有意添加的元素雜質(zhì)，原則上需在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其進(jìn)行控制。但若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實(shí)測(cè)水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，但建議增加過程控制或訂入放行標(biāo)準(zhǔn)。

（4）除情形（3）之外的元素雜質(zhì)，若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實(shí)測(cè)水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，但對(duì)工藝中有意添加的元素雜質(zhì)建議結(jié)合工藝生產(chǎn)能力酌情增加過程控制或訂入放行標(biāo)準(zhǔn)。

（5）對(duì)于擬訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的元素雜質(zhì)，其限度可參考ICH Q3D的原則和根據(jù)本共性問題確定的可接受濃度限度制定，并應(yīng)反映實(shí)際工藝生產(chǎn)能力。在元素雜質(zhì)可能會(huì)影響藥品其他質(zhì)量屬性（如，對(duì)原料藥有催化作用等）的情況下，需要擬定更嚴(yán)格的限度，并提供確定依據(jù)。