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嘉峪檢測網 2025-09-01 08:52
技術背景
自19世紀以來生物制藥歷經小分子藥物和多肽藥物的兩次變革，但其發(fā)展受靶點成藥性的限制，開發(fā)難度大。而小核酸藥物的發(fā)現可以視為第三次變革，繼2023年諾貝爾醫(yī)學獎授予mRNA疫苗相關研究后，2024年諾貝爾生理學獎授予了在微小核糖核酸（microRNA）及轉錄后基因調控來控制蛋白質表達的研究。由于在生物體內DNA解旋RNA轉錄控制著氨基酸形成多肽的序列，多肽的延長形成復雜構型成為蛋白質，小核酸藥物對比經典的小分子藥物和抗體藥物在蛋白層面進行疾病干預與消除不同，小核酸藥物能在遺傳信息的源頭發(fā)揮作用，具有特異性強、豐富的基因靶點、療效持久等優(yōu)勢，相比與傳統(tǒng)藥物復雜的合成與純化工藝，能顯著降低生產成本與研發(fā)周期?，F已經成為全球醫(yī)藥研發(fā)和投資的重要風口，迄今為止小核酸藥物市場規(guī)模的持續(xù)增長，這也必將推動整個產業(yè)鏈的上游發(fā)展。
圖片來源平安證券研究所
由于小核酸屬于人體內源性物質，沒有任何修飾的RNA在人體內非常不穩(wěn)定性并且有阻礙RNA進入細胞的磷脂雙分子層存在，小核酸藥物在臨床應用上有極大挑戰(zhàn)。多個早期小核酸藥物臨床研究接連折戟也暴露了小核酸藥物的結構性問題：
新技術加持下小核酸藥物的一騎絕塵
由于構成小核酸藥物的基本單元核苷極易被體內的核酸酶降解、且藥代動力學性質差等問題，一般不能直接連入序列中作為核酸藥物，小核酸藥物需要經過多位點的化學修飾以提高其親和力、穩(wěn)定性、優(yōu)化代謝途徑等。經過數十幾年其中核苷結構優(yōu)化已經更新迭代多次，分別為：
第一代的磷酸骨架修飾：硫代磷酸酯（P-S替代P-O）以及后期的磷酸二硫代（PS2）修飾都能影響小核酸藥效的巨大改善；
第二代的2’-O-甲基（2’-OMe）、2’-O-甲氧基乙基（2’-MOE）以及2’-氟（2’-F）是最常用的2’位取代基，此外堿基修飾通過對核苷上的堿基嘧啶和嘌呤環(huán)的結構修飾，可以加強藥物與mRNA堿基之間的相互作用，例如甲基取代（5-Methylcytosine）嘧啶環(huán)上的碳5位如，5-甲基尿苷和5甲基胞苷在（ASO）反義寡核苷酸藥物中經常應用。
第三代的糖環(huán)結構修飾又進化出鎖核酸（LNA）、嗎啉環(huán)（PMO）等新穎的化學結構，本文對小核酸藥物基本結構單元（核苷單體）的各種結構修飾方式進行比較詳細的闡述，并結合具體的小核酸藥物的具體實例說明核苷單體修飾和結構優(yōu)化的必要性，核苷單體不僅是小核酸藥物的基石，更是能夠承載核酸藥物騰飛的強大推手。
一、磷酸骨架修飾及其衍生
1.1磷酸骨架修飾（P-S替代P-O）
磷酸骨架修飾是第一代小核酸藥物中常見的化學修飾，是最基本的化學修飾，其中使用較多的骨架修飾為硫代磷酸，即用一個硫原子取代磷酸二酯鍵的非橋氧原子（P-S替代P-O），該修飾明顯降低寡核苷酸的親水性、增加了對核酸酶降解的抵抗力，提高了藥物穩(wěn)定性和半衰期，促進其與血清蛋白的結合，增加細胞攝取，指導核糖核酸酶降解靶標mRNA。在（ASO）反義寡核苷酸，和（siRNA）小干擾核酸藥物中頗為常見，
1.1.1 橫空出世Fomivirsen
Vitravene® (Fomivirsen)是由Isis Pharmaceuticals同Novartis聯(lián)合研發(fā)，于1998年獲FDA批準，1999年獲得EMA批準。主要用于治療艾滋病(AIDS)病人并發(fā)的巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎二線治療。通過對人類巨細胞病毒(CMV) mRNA的反義抑制作用具有特異性強，療效維持久，抗病毒強，給藥次數少，不良反應少等優(yōu)勢。Vitravene® (Fomivirsen)是第一個獲準上市反義寡核苷酸類藥物，主要是利用硫代磷酸鹽進行主鏈修飾，即用一個硫原子取代磷酸二酯鍵的非橋氧原子（P-S替代P-O）可通過增加疏水性、對內切酶的抗性等來促進體內細胞攝取、提高生物利用度。
Fomivirsen的結構圖片來源化源網
1.1.2 Tofersen 托夫生漸凍癥患者的希望之光
2023年4月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準Biogen公司的Qalsody (tofersen，托夫生)注射液用于治療具有超氧化物歧化酶1(SOD1)突變的肌萎縮側索硬化癥的成人患者(ALS）-漸凍癥，這是FDA批準的第四種治療漸凍癥的藥物，不同之處是是托夫生是第一個獲批的靶向性ALS漸凍癥的藥物，它是首個針對ALS漸凍癥的遺傳病因的治療方式。
Tofersen是一種反義寡核苷酸，是一種20個堿基混合主鏈寡核苷酸。?2'-甲氧基乙氧基（2'-MOE）這種修飾不僅能有效阻斷核酸酶作用，還能優(yōu)化藥物與靶序列的結合，在19個核苷酸間連接中，15個是3′-O到5′-O硫代磷酸二酯，4個是3′-O到5′-O磷酸二酯，用一個硫原子取代磷酸二酯鍵的非橋氧原子，降低寡核苷酸的親水性、增加了對核酸酶降解的抵抗力，提高了藥物穩(wěn)定性和半衰期。
托夫生結構式圖片來源醫(yī)藥魔方
1.2磷酸二硫代PS2修飾技術
最近幾年磷酸骨架修飾也發(fā)生了更新迭代即磷酸二硫代PS2修飾在小核酸藥物研發(fā)中日益受到關注，磷酸二硫代（PS2）修飾是一種創(chuàng)新的化學修飾技術，通過將寡核苷酸骨架中的兩個非橋接氧原子完全替換為硫原子，PS2修飾因其磷原子中心的無手性特點，從而賦予了藥物獨特的物理和化學性質。尤為突出的是磷酸二硫代（PS2）與2'-O-甲基（2’-OMe）結合的MePS2形式，在siRNA和RNA適體等藥物的研發(fā)中展現出顯著的優(yōu)勢，為解決成藥性難題提供了新的途徑，相較于傳統(tǒng)的磷酸硫（PS）修飾，有效避免了非對映異構體混合物的復雜性，使得藥物質量控制流程得以極大簡化。
圖磷酸二硫代（PS2）修飾
通過PS2技術修飾后能大幅度提升核酸與蛋白靶點之間的結合親和力，強化結合與沉默效率，在實驗中通過一個PS2修飾就能使得適體與凝血酶的結合力提升1000倍左右，這種性能為高靈敏度診斷工具以及高效治療性適體的開發(fā)提供了更廣闊的思路。
天然siRNA序列在血清中的半衰期很短，大約20分鐘，這限制了它的效遞送效率，通過PS2雙硫鍵的修飾，siRNA的血清半衰期得到了顯著延長，達到24小時以上，實驗中未修飾的siRNA在含有10%胎牛血清的環(huán)境中僅3小時就完全降解了，而通過PS2雙硫鍵的修飾的siRNA在相同環(huán)境中能保持60%的完整性。單次給藥后，PS2雙硫鍵的修飾的siRNA能維持長達7天的靶基因沉默效果，遠超未修飾siRNA的2天。
二、核苷糖環(huán)2’位修飾以及遞送載體的應用
第二代的化學修飾主要集中在核糖結構中，主要是對核糖結構部分的羥基進行化學修飾，因為2’位的修飾能夠改變糖環(huán)本身的折疊，影響整個核酸分子的最穩(wěn)定構象，從而影響其結合能力，改變分子的活性，另外引入2’位修飾基團，其作為核酸酶底物的契合度會降低，可以增強對核酸酶的抗性。由于RNA和DNA的結構僅差一個2’位的羥基，因此該羥基微小的改變就足以引起顯著效應，也決定著RNA糖基部分的構像，最終影響與靶RNA的親和力。2’-O-甲基（2’-OMe）、2’-O-甲氧基乙基（2’-MOE）以及2’-氟（2’-F）是最常用的2’位取代基，它們相比未經修飾的2’-OH有更好的核酸酶抗性，提高了藥物在血漿中的穩(wěn)定性、增加了在組織中的半衰期，能夠延長藥效時間。
圖2’位的修飾
現階段大部分寡核苷酸藥物都是采取固相亞磷酸酰胺化學法進行合成，起始物料核苷亞磷酸酰胺單體（核苷單體）的制備是固相合成工藝的關鍵技術，每個公司都有自己的專利技術和工藝過程來商業(yè)化量產高質量的核苷單體產品，滿足寡核苷酸藥物以及相關產品的臨床研究的迫切需求。
2.1 天價神藥70萬一針的諾西那生
諾西那生由Ionis和Biogen聯(lián)合開發(fā)，是治療脊髓性肌萎縮癥兒童和成人的首個藥物，于2016 年12 月23日獲得美國FDA 批準上市，Nusinersen 自上市也來，銷售連年增長，已經成為突破20 億美金以上的藥物。
Nusinersen （諾西那生）是一種修飾的反義寡核苷酸，糖環(huán)的2’-羥基修飾與磷酸骨架修飾協(xié)同作用的一款藥物。 Nusinersen 含18 個核苷酸，結構被修飾為加帽型（gapmer ）抵制核酸酶降解增強其序列結構穩(wěn)定性，其糖環(huán)的2’-羥基被2'-甲氧基乙氧基（2’-MOE）所取代，有效阻斷核酸酶作用，優(yōu)化藥物與靶序列的結合。序列中胞嘧啶的5’引入了甲基，作為核苷堿基部位的修飾，以消減免疫刺激副作用。諾西那生鈉的磷酸骨架的修飾是用硫代磷酸酯鍵鏈接取代，它用一個硫原子取代磷酸二酯鍵的非橋氧原子（P-S替代P-O）其結構式為：
諾西那生結構式圖片來源www.fda.gov
2.2 核苷修飾之siRNA藥物Patisiran 首開先河
Patisiran （Onpattro®）由Alnylam研發(fā)，于2018年8 月獲得美國FDA及EMA批準上市。Patisiran是一種以脂質納米顆粒（LNP）為遞送系統(tǒng)的小干擾RNA（siRNA）藥物，通過靶向并沉默轉甲狀腺素蛋白（TTR）的mRNA，抑制突變蛋白的表達，用于治療成人遺傳性TTR淀粉樣變性多發(fā)性神經?。?/span>ATTR-PN），這是全球首款獲得FDA批準的RNAi療法，其成熟工藝及序列選擇、修飾技術帶來了確切的療效，極大的滿足了患者的需求，該產品在2018 年上市后就取得了巨大的成功，每季度保持了銷售額的高速增長，2021年在全球范圍內的業(yè)績達到4.75億美元，同比增長55%。
Patisiran 是化學合成的雙鏈寡核苷酸，正義鏈和反義鏈各包含21 個核苷酸。正義鏈的19 個核苷酸與反義鏈的互補19 個核苷酸雜交，從而形成19 個核苷酸堿基對，并在每條鏈上留下兩個3’-末端核苷酸作為未雜交的突出端，在修飾上Patisiran 應用了2’-脫氧修飾和2’-O-Me 修飾協(xié)同作用。
Patisiran結構圖片來源www.fda.gov
2.3 GalNAc 精準遞送Givosiran
Givosiran 是第一個用GalNAc 遞送載體技術上市的siRNA 藥物2019 年11 月FDA批準上市，也是第一個治療成人急性肝卟啉癥（AHP）的藥物，該藥物在2021年的業(yè)績達到1.28億美元，同比增長132%，具有極大的市場潛力。
Givosiran是一種化學合成的雙鏈寡核苷酸，正義鏈有21個核苷酸，反義鏈23個核苷酸，采用2'-O-甲基（2'-OMe）和2'-氟（2'-F）糖基修飾，結合硫代磷酸（PS）骨架，顯著增強核酸酶抗性和靶向ALAS1 mRNA的結合親和力，實現RNA干擾以減少毒性卟啉前體，展現了糖基與骨架修飾的完美協(xié)同。
Givosiran 應用了ESC -GalNAc-siRNA共軛技術（增強穩(wěn)定化學修飾），通過ESC 修飾方式增強了雙鏈對核酸酶的穩(wěn)定性。另外，附著于正義鏈的3’末端的靶向肝細胞的配體L-96具有3 個GalNAc靶頭，其他三個末端（正義鏈的5’和反義鏈的3’，5’）在每側的最后兩個亞基中具有硫代磷酸酯鍵。這種增強穩(wěn)定化學修飾（ESC-GalNAc-siRNA）在小核酸藥物注射皮下后具有更強的穩(wěn)定性，能延長藥物在血清中半衰期至數天，并且與標準模板化學（STC）相比，該藥物的效力提高了10 倍。GalNAc偶聯(lián)進一步優(yōu)化肝細胞靶向，降低脫靶效應。臨床試驗顯示，Givosiran使AHP發(fā)作率降低約70%，實現季度給藥2-3個月注射一次。這款藥物通過糖基與骨架修飾的結合，完美兼顧了穩(wěn)定性與生物活性，成為了為系統(tǒng)性遞送的siRNA療法的新星，體現出化學修飾在小核酸藥物中的重要作用。
Givlaari（givosiran）結構圖片來源www.fda.gov
2.4 長效之王Inclisiran
Inclisiran是降低膽固醇的RNAi 療法，雖然目前降低膽固醇的藥物主要為汀類藥物和抗體類藥物，但汀類藥物對于嚴重高膽固醇血癥患者及他汀不耐受患者均得不到控制，而抗體類藥物面臨著極高的成本或頻繁給藥問題，因此，采用創(chuàng)新的療法來替代并解決這一大眾化心血管疾病的迫切需求。
Inclisiran 于2020年獲EMA批準上市，是首款降低LDL-C 的RNAi 療法。Inclisiran是合成的化學修飾的雙鏈小核酸（siRNA），正義鏈包含21個核苷酸，反義鏈包含23個核苷酸，化學修飾包括硫代磷酸酯、 2’-F、2’-甲氧基，和三價GalNAc遞送載體技術等等協(xié)同加持，由于有遞送載體L-96實現精準給藥，遞送效率和半衰期大幅提升，即可實現長效，一年2針的給藥方式能夠極大改善患者生活質量。
Inclisiran結構圖片來源www.fda.gov
三、第三代化學修飾技術—核糖五元環(huán)修飾
3.1鎖核酸（LNA）修飾技術及其應用
鎖核酸（LNA）是在核苷分子的五碳糖環(huán)的2'-O原子和4'-C原子之間構建了亞甲基橋，這種修飾使核苷分子出現了雙環(huán)的結構，此構型不僅加強了呋喃糖 C3’-內型的N 構型，降低了核糖結構的柔韌性，進而增強磷酸鹽骨架的結構強度。這種剛性結構限制了核酸酶接近磷酸二酯鍵，同時大幅提高了熱穩(wěn)定性（每個修飾位點可使Tm值提升5-10℃）和靶向特異性。鎖核酸（LNA）與DNA、RNA相比，LNA良好的水溶性，可以很好地穿過細胞的磷脂雙分子層從而進入細胞，易被機體吸收，它也沒有毒性，注入小鼠體內進行毒副作用檢測并沒有發(fā)現病理改變?，F階段LNA主要用于ASO和siRNA的設計中。遵循Watson-Crick配對原則，能夠與互補的LNA、單鏈DNA、RNA形成高親和力的雜交物，可以降低或阻斷轉錄翻譯過程。除此之外，還能在中性條件下和雙鏈DNA結合形成三股螺旋寡核苷酸而影響基因的表達
圖DNA，RNA和LNA結構
3.1.1 LNA修飾應用反義治療（ASO）
反義治療是指將天然或人工合成的核酸探針導入目標細胞，探針和細胞內的靶標DNA或者RNA形成雜交鏈從而抑制、封閉或破壞相關致病基因表達，達到治療目的。反義藥物是依據這一原理，一般由20-30個核苷酸構成，但由于人體內核酸酶的廣泛存在，未經修飾的寡核苷酸鏈容易被降解，因此利用LNA修飾增強其穩(wěn)定性。LNA應用于miRNA mimics，可以使之更有效地結合到相應的靶標轉錄因子上從而影響下游靶基因的表達，LNA也可應用于miRNA inhibitor例如，序列miR-155與蕈樣真菌病（mycosisfungoides，MF）存在關系，miR-155 inhibitor競爭性地結合miR-155，即可阻止miR-155與靶基因結合，能夠致使病變細胞死亡，阻斷病變細胞增殖，治療腫瘤。
3.1.2 LNA修飾分子信標在實時定量PCR中應用
實時定量PCR是一種在DNA擴增反應中，以熒光化學物質測每次聚合酶鏈式反應（PCR）循環(huán)后產物總量的方法，它結合了PCR技術和實時熒光檢測技術，能夠實時監(jiān)測DNA的擴增情況，從而實現對靶DNA的定量分析。用LNA修飾后的探針，可以實現高通量的SNP分型。比如進行HIV病毒的SNP檢測時，傳統(tǒng)的Taqman探針長度需要到25-35個核苷酸，但是由于HIV-1的自然異質性，很難在200個堿基對中找到三個保守區(qū)域包含大部分HIV-1M組亞型，檢測靈敏度大幅降低，鎖核酸（LNA）能縮短探針長度、提高探針Tm值，通過構建LNA-Taqman探針實現了探針更短，識別單堿基錯配的能力更強，彌補傳統(tǒng)探針的不足，提高了檢測靈敏度。
3.1.3 LNA修飾核酸適配體
核酸適配體（aptamer)長度一般在15-60堿基之間，一般是特異性結合靶標物的單鏈核酸。其靶標物不局限于核苷酸分子，還包括病毒、細菌、活細胞氨基酸、多肽等大分子，利用LNA技術修飾的核酸適配體（aptamer)可以提高其穩(wěn)定性，核苷分子的雙環(huán)的結構，增強磷酸鹽骨架的結構強度，這種剛性結構限制了核酸酶接近磷酸二酯鍵，從而避免或降低核酸適配體在生物體內中被酶切的風險。
3.2 PMO技術治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne Muscular Dystrophy，DMD)
PMO技術是五元核糖雜環(huán)被六元嗎啉環(huán)取代，與常規(guī)RNA 或DNA 相比，PMO 堿基與嗎啉部分相連，并且亞基通過磷酸二氨基酯鍵連接，該鍵在生理上呈中性電荷pH 值。PMO 的骨架保留了對目標RNA 的強結合力，以及序列的特異性，并且不容易被核酸酶降解，PMO改造可以增強核酸藥物對核酸酶的抵抗、提高親和力和特異性等。
常規(guī) DNA 和RNA相比嗎啉環(huán)
3.2.1 Eteplisen（ EXONDYS 51）治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)的藥物
Eteplisen（ EXONDYS 51）由Sarepta Therapeutics研發(fā)，于2016年9 月19 日獲得美國FDA 加速批準上市，成為首個獲批治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)的藥物，年銷售額已超4億美元。Eteplirsen 含有30 個核苷酸，并且經過PMO 修飾，其中5’起始端的羥基聚乙二醇（PEG3）作為柔性連接臂，增強分子的水溶性、穩(wěn)定性和生物相容性，減少空間位阻，并降低免疫原性。
Eteplirsen結構圖片來源醫(yī)藥魔方
3.2.2 Casimersen（AMONDYS 45）治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）
Casimersen（AMONDYS 45）同樣是由Sarepta Therapeutics公司開發(fā)，并于2021年02月25日獲得美國FDA批準上市并用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的反義寡核苷酸。此款藥物同樣應用了PMO 修飾技術，嗎啉環(huán)的骨架保留了對目標RNA 的強結合力，同樣也有不容易被核酸酶降解的特性。
Casimersen結構圖片來源www.fda.gov
結語：
縱觀全球在化學修飾技術驅動小核酸藥物發(fā)展的領域Ionis、Alnylam、Sarepta Therapeutics等國際巨頭一直處于頭部，然而時代更迭，在2025年的中美緊張的貿易關系背景下，我們要積極響應關鍵技術不能完全依賴進口的時代主題要求，推出自己的化學修飾專利創(chuàng)新的布局。如今中國已有多家公司在小核酸藥物研發(fā)領域深耕多年，比如，瑞博生物、炫景生物、舶望制藥、等小核酸藥物研發(fā)企業(yè)均有各自的化學修飾技術專利，其各自的研發(fā)管線也均有進入臨床階段的利好進展，核酸藥物在未來十年大概率會迎來爆發(fā)式增長，也要堅信會有更多的疾病因為其致病基因的發(fā)現而被小核酸藥物完美治愈。
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來源：藥事縱橫
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