中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要

目的 對照《藥品注冊管理辦法》中有關(guān)條款，分析研究近幾年藥品注冊檢驗(yàn)工作中出現(xiàn)的新情況和新問題，對《藥品注冊管理辦法》提出修訂建議。

方法 從藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)問題，藥品注冊檢驗(yàn)的啟動(dòng)，藥品注冊申請時(shí)的工藝驗(yàn)證，跨省抽樣和檢驗(yàn)等幾個(gè)方面進(jìn)行研究，分析其對藥品注冊檢驗(yàn)的效率與效果的影響。

結(jié)果與結(jié)論 《藥品注冊管理辦法》可考慮從藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合的要求、藥品注冊檢驗(yàn)的啟動(dòng)原則、藥品注冊申請時(shí)的工藝驗(yàn)證要求和跨省協(xié)作的工作機(jī)制等幾個(gè)方面進(jìn)行修訂，以適應(yīng)國家深化藥品監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的新形勢和新要求。

【關(guān)鍵詞】藥品；注冊檢驗(yàn)；藥品注冊管理辦法；建議

為落實(shí)《藥品注冊管理辦法》[1]（以下簡稱“《辦法》”）的相關(guān)要求，中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）組織起草了《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）2020 年版》（以下簡稱“試行《規(guī)范》”），自 2020年 7 月 1 日起實(shí)施。試行《規(guī)范》在指導(dǎo)全國規(guī)范開展藥品注冊檢驗(yàn)工作，支持藥品審評審批中發(fā)揮了重要作用。

試行《規(guī)范》實(shí)施 4 年來，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家局”）研究制定了一系列鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展、優(yōu)化審評審批、加強(qiáng)監(jiān)管、服務(wù)行業(yè)的改革舉措，出臺(tái)了多個(gè)涉及藥品注冊檢驗(yàn)的相關(guān)文件，藥品審評中心發(fā)布了《辦法》的相關(guān)配套文件，藥品注冊申請人和各級藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在工作中遇到了許多新的情況和問題，試行《規(guī)范》已不適應(yīng)新的形勢和要求，迫切需要修訂。為落實(shí)國家局對藥品注冊檢驗(yàn)的新要求，與配套文件相銜接，在充分聽取申請人和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)反饋意見的基礎(chǔ)上，中檢院組織對試行《規(guī)范》進(jìn)行了修訂。《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（2025 年修訂版）》（以下簡稱“新版《規(guī)范》”）于2025年7月14日發(fā)布，自2025年8月1日起實(shí)施 。

修訂中，在對公開征集到的數(shù)百條反饋意見進(jìn)行分析研判時(shí)發(fā)現(xiàn)，申請人反饋的一些問題存在一定的普遍性，提出的意見和建議具有一定的合理性，但因其與《辦法》中有關(guān)條款的要求不一致而無法在新版《規(guī)范》中予以采納。本文旨在對照《辦法》中有關(guān)條款，分析申請人在藥品注冊檢驗(yàn)工作中遇到的實(shí)際問題，從藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合的要求、藥品注冊檢驗(yàn)的啟動(dòng)原則、藥品注冊申請時(shí)的工藝驗(yàn)證要求和跨省協(xié)作的工作機(jī)制等 4 個(gè)方面對《辦法》提出修訂建議。

01《辦法》的要求及申請人反饋的問題

1.1 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)問題

《辦法》第八條規(guī)定，藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》通用技術(shù)要求。2017 年 6 月，我國正式加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），意味著中國藥典將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施 ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則。相當(dāng)數(shù)量的境外申請人提出，對于符合經(jīng)評估可行的歐美日等國藥典通用技術(shù)要求的注冊標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)被允許，特別是對于中國藥典和歐美日藥典已經(jīng)協(xié)調(diào)一致的，符合ICH Q4B 指導(dǎo)原則的檢測項(xiàng)目。例如：中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)工作委員會(huì)（RDPAC）工作組曾對無菌檢查法使用的菌株做過相關(guān)數(shù)據(jù)研究，在基因序列、促生長功能以及方法學(xué)適用性方面，中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理中心（CMCC）菌株和美國典型菌種保藏中心（ATCC）菌株具有等效性，均可滿足預(yù)期用途，但目前 CMCC 菌株和 ATCC 菌株仍然沒有互認(rèn)，影響了申請人開展已上市產(chǎn)品的相關(guān)變更。

1.2 藥品注冊檢驗(yàn)的啟動(dòng)

《辦法》第三十八條規(guī)定，審評過程中基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊核查、檢驗(yàn)。其配套文件《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》第三十條進(jìn)一步明確了注冊檢驗(yàn)的啟動(dòng)情形，即對于化學(xué)藥品，藥品制劑和尚未通過審評審批的原料藥原則上均應(yīng)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)；對于生物制品，藥品制劑和原液原則上一并進(jìn)行注冊檢驗(yàn)[2]。申請人對現(xiàn)階段上市后變更啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)過多的問題反映強(qiáng)烈。高比例的注冊檢驗(yàn)導(dǎo)致審評時(shí)限由 80 個(gè)工作日延長到 200 個(gè)工作日，與上市許可申請相當(dāng)，一方面影響了已上市藥品的市場持續(xù)供應(yīng)，另一方面也阻礙了已上市藥品的持續(xù)改進(jìn)和優(yōu)化創(chuàng)新。

1.3 藥品注冊申請時(shí)的工藝驗(yàn)證

《辦法》第五十四條要求申請人完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后方可提出藥品注冊檢驗(yàn)申請。部分參與創(chuàng)新藥全球同步研發(fā)的申請人反映，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證限制了此類藥品在全球同步遞交注冊申請。申請人采用商業(yè)化生產(chǎn)線和商業(yè)化工藝完成了注冊批樣品的生產(chǎn)，生產(chǎn)規(guī)模未達(dá)到商業(yè)化規(guī)模，此時(shí)工藝驗(yàn)證尚未啟動(dòng)或完成，無法按照法規(guī)要求提供樣品，尤其是對于連續(xù)制造生產(chǎn)的生物制品，只能等待工藝驗(yàn)證完成后開展注冊檢驗(yàn)。對于全球同步研發(fā)的創(chuàng)新藥，這將導(dǎo)致在申報(bào)時(shí)間上境內(nèi)晚于境外。例如：某個(gè)治療罕見病的藥品，經(jīng)藥品審評中心同意，可以在上市申請審評過程中提交工藝驗(yàn)證資料。但受限于商業(yè)規(guī)模批次要求，申請人必須等待國外工藝驗(yàn)證結(jié)束后才能在國內(nèi)申請注冊檢驗(yàn)，影響了同步上市。

1.4 跨省抽樣和檢驗(yàn)問題

《辦法》第五十三條允許申請人向其自身或者生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請藥品注冊檢驗(yàn)。其配套文件《藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求（試行）》第五條和第六條又對研制工作跨省的藥品注冊申請的現(xiàn)場核查進(jìn)行了分工，由受理申請的省級藥品監(jiān)管部門組織，研制現(xiàn)場所在地省級藥品監(jiān)管部門協(xié)助，注冊檢驗(yàn)用樣品在現(xiàn)場核查時(shí)同步抽取[3]。

隨著新修訂的《藥品管理法》頒布實(shí)施，藥品上市許可持有人（MAH）制度全面推行。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)類 MAH 的生產(chǎn)模式多數(shù)以委托生產(chǎn)為主[4]，委托方與受托方分屬不同省份和地區(qū)的情況在現(xiàn)階段較為普遍。部分境內(nèi)申請人提出，按照現(xiàn)行的法規(guī)要求，跨省委托生產(chǎn)的 MAH 所在地藥品監(jiān)管部門需要委托或聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)管部門進(jìn)行協(xié)同抽樣，但常因兩地協(xié)調(diào)問題導(dǎo)致抽樣不能順利進(jìn)行，從而延遲注冊檢驗(yàn)的完成。例如：某 4 類化學(xué)藥品，MAH 在江蘇，受托生產(chǎn)企業(yè)在浙江。MAH 向江蘇省藥監(jiān)局提出抽樣申請后 2 個(gè)月，浙江省藥監(jiān)局才赴生產(chǎn)企業(yè)抽樣，而相關(guān)規(guī)定要求的抽樣時(shí)限是 5個(gè)工作日。另一方面，現(xiàn)行法規(guī)允許 MAH 自行選擇在自身所在地省級藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。但實(shí)際工作中，時(shí)常遇到受托生產(chǎn)企業(yè)所在地檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)因經(jīng)費(fèi)來源等原因不愿意受理省外MAH 的注冊檢驗(yàn)申請的情況，需要申請人反復(fù)溝通協(xié)調(diào)。

02問題分析及對《辦法》的修訂建議

2.1 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合的要求

2.1.1 ICH 指導(dǎo)原則已協(xié)調(diào)一致的方法

我國藥監(jiān)部門加入 ICH 并成為管委會(huì)成員，標(biāo)志著我國藥品研發(fā)和質(zhì)量控制的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)全面與國際接軌。ICH Q4 為藥典相關(guān)技術(shù)指南，包括 Q4A 藥典協(xié)調(diào)和 Q4B 指導(dǎo)原則及 14 個(gè)已協(xié)調(diào)的藥典檢驗(yàn)方法，是我國 ICH 轉(zhuǎn)化實(shí)施的重要內(nèi)容[5]。ICH Q4B 附錄收載的 14 個(gè)檢驗(yàn)方法全部將以“采納”或“并行”的方式隨即將頒布的中國藥典（2025 年版）實(shí)施[6]。隨著我國藥品注冊技術(shù)要求和國際要求的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，建議《辦法》修訂時(shí)，對于 ICH Q4B 指導(dǎo)原則中已經(jīng)協(xié)調(diào)一致的檢測項(xiàng)目，如申請人建立藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)時(shí)采用了歐美日等藥典通用技術(shù)要求，并且提供了充分的方法評估或驗(yàn)證資料，提交的注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)被準(zhǔn)許，而無需強(qiáng)制符合中國藥典通用技術(shù)要求。特別是對于改變藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的上市后變更。

2.1.2 ICH 指導(dǎo)原則未協(xié)調(diào)一致的方法

現(xiàn)版中國藥典中，一些要求與國際通用技術(shù)要求不一致，例如生物制品的異常毒性檢查。在 ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則中未要求該檢查項(xiàng)，且該檢查項(xiàng)在國際上也因缺乏專屬性和可靠性逐步被刪除[7]。但實(shí)際工作中，對于中國藥典未收載的生物制品，在注冊標(biāo)準(zhǔn)核定時(shí)有時(shí)會(huì)要求增加該項(xiàng)檢查[8]。建議《辦法》修訂時(shí)，在藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)原則上應(yīng)符合中國藥典通用技術(shù)要求的前提下，允許申請人基于具體品種的特性、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和過程控制策略等，設(shè)定科學(xué)、合理的檢測項(xiàng)目。

2.2 藥品注冊檢驗(yàn)的啟動(dòng)原則

2.2.1 上市許可申請

《辦法》及其配套文件《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》明確提出，藥品審評中心基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開展現(xiàn)場核查，并對啟動(dòng)注冊核查的風(fēng)險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)等級給予了明確界定，分別按照不同比例啟動(dòng)相應(yīng)的核查，基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊核查的模式正式確立。但現(xiàn)階段仍然缺乏啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)等級判斷。在國際上，美國[9]和歐盟[10-11]普遍采用的是特別情形下審評中啟動(dòng)檢驗(yàn)，日本[12]則不啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)。建議《辦法》修訂時(shí)，借鑒國際通用的有因注冊檢驗(yàn)的方式，進(jìn)一步細(xì)化基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)的原則，根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥品類型、工藝和設(shè)施等，按不同比例啟動(dòng)檢驗(yàn)。例如：對于采用常規(guī)工藝生產(chǎn)的劑型簡單的化學(xué)仿制藥，可考慮按照低風(fēng)險(xiǎn)管理，按比例隨機(jī)啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)；對于目前注冊檢驗(yàn)工作中只進(jìn)行樣品檢驗(yàn)不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的品種，可考慮將檢驗(yàn)后移到上市后監(jiān)督環(huán)節(jié)，強(qiáng)化 MAH 的主體責(zé)任。

2.2.2 上市后變更

上市后變更貫穿于藥品全生命周期。國際上美國[9]只對特殊生物制品的重大變更要求注冊檢驗(yàn)，歐盟[10-11]和日本[12]均不啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)，而我國現(xiàn)階段對于重大變更事項(xiàng)一般均要求進(jìn)行注冊檢驗(yàn)[13-14]，缺乏基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)的細(xì)則要求。建議《辦法》修訂時(shí)，考慮對不同的申請事項(xiàng)實(shí)施分級管理，明確上市后變更注冊檢驗(yàn)的啟動(dòng)原則，細(xì)化相關(guān)檢驗(yàn)要求。例如：對于不改變藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目及檢驗(yàn)方法的變更和未產(chǎn)生超出現(xiàn)行藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)控制范圍的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變更（工藝變更、原輔包供應(yīng)來源變更、生產(chǎn)場地變更等），可考慮不啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)；對于不涉及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核僅涉及樣品檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請無需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核；涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分項(xiàng)目變更的僅對變更的項(xiàng)目進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核等。此外，還建議參考注冊核查的相關(guān)要求，將藥品研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)因素納入啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)，尤其是啟動(dòng)上市后變更注冊檢驗(yàn)的原則考慮。在審評過程中基于申請人既往的合規(guī)情況建立信用記錄，對合規(guī)情況良好的申請人減少藥品注冊檢驗(yàn)[15]。

2.3 藥品注冊申請時(shí)的工藝驗(yàn)證要求

近年來，隨著我國藥品審評審批制度的改革加速了新藥上市的步伐，使得創(chuàng)新藥的境內(nèi)外同步上市成為可能。但我國現(xiàn)行法規(guī)對上市申請階段的工藝驗(yàn)證要求與歐美存在差異。按照《辦法》，我國要求完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，而 ICH 在相關(guān)指導(dǎo)原則中僅要求工藝研究的規(guī)模達(dá)到中試或以上，世界衛(wèi)生組織（WHO）在仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則中也接受符合條件的中試規(guī)模的工藝信息[16]。鑒于國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)不強(qiáng)制要求在注冊申請時(shí)提交生產(chǎn)規(guī)模的研究數(shù)據(jù)，相當(dāng)數(shù)量的化學(xué)藥品在歐美上市申請階段無需進(jìn)行商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，只要在上市申請批準(zhǔn)后藥品商業(yè)化流通前完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的工藝性能確認(rèn)[17-18]。我國現(xiàn)行的法規(guī)要求使得創(chuàng)新藥在國內(nèi)的申請時(shí)間普遍滯后，不利于實(shí)現(xiàn)境內(nèi)外同步上市的目標(biāo)。建議《辦法》修訂時(shí)，參考國際通用的做法，適當(dāng)放寬對藥品注冊申請時(shí)工藝驗(yàn)證的要求，接受采用擬申報(bào)工藝生產(chǎn)的代表性規(guī)模批次樣品。例如對于化學(xué)藥品，可以使用與商業(yè)化生產(chǎn)工藝一致的具有代表性的臨床批次或穩(wěn)定性批次樣品申請注冊檢驗(yàn)。

2.4 跨省協(xié)作的工作機(jī)制

MAH 制度的實(shí)施，是我國醫(yī)藥行業(yè)一個(gè)劃時(shí)代的變革，同時(shí)也為藥品監(jiān)管帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，而跨省監(jiān)管無疑是 MAH 制度實(shí)施中面臨的重點(diǎn)及難點(diǎn)問題[19-20]。來自中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，在 2023 年第九批國家集采中標(biāo)目錄的 266 個(gè)藥品中，74 個(gè)為委托生產(chǎn)，其中 60%以上為跨省委托；在國家局2019—2023 年批準(zhǔn)的 89 個(gè)國產(chǎn)創(chuàng)新藥中，27 個(gè)采取委托生產(chǎn)模式，其中跨省委托的達(dá) 20 個(gè)，占比超過 70%?，F(xiàn)階段尚未出臺(tái)跨省監(jiān)管的規(guī)范性文件，跨省監(jiān)管的協(xié)作機(jī)制還不完善。建議《辦法》修訂時(shí)，細(xì)化跨省抽樣的工作程序，明確兩地藥品監(jiān)管部門的職責(zé)和相關(guān)要求。在操作層面上，允許申請人憑藥品注冊檢驗(yàn)通知書，直接向省外受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)管部門提出抽樣申請。

03討論

藥品注冊檢驗(yàn)是我國藥品注冊管理體系的有力技術(shù)支撐，在我國藥品注冊審評審批流程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。近年來，在一系列藥品審評審批制度改革“組合拳”和國家深化藥品監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展相關(guān)政策的推動(dòng)下，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提質(zhì)增效，步入了發(fā)展快車道。與此同時(shí)，藥品注冊檢驗(yàn)工作也隨之出現(xiàn)了一些新情況、新問題。新版《規(guī)范》的發(fā)布和實(shí)施將從操作層面上解決大部分問題，但仍有少部分問題反映出《辦法》的有關(guān)條款與目前的實(shí)際工作存在不相適應(yīng)的地方，一時(shí)難以從源頭上解決。建議相關(guān)部門適時(shí)啟動(dòng)《辦法》的修訂工作，并在修訂時(shí)予以考慮，以推動(dòng)提升我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)核心競爭力，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] SAMR. Provisions for Drug Registration［EB/OL］. 2020(2020-3-30) [2024-612].https://www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_3275cb2a929d4c34ac8c0421b2a9c257.html.

[2] CDE. Drug Registration Verification Inspection Initiation Work Procedures(Trial) [EB/OL］. 2021(2021-12-20) [2024-6-12].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c1dd9f7df30d686a2adab91f