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【問】生物制品多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗證有哪些要求？

【答】如果存在多批原液混合生產(chǎn)一批制劑的情況，應當首先確保每批次原液的質(zhì)量符合要求、可追溯，原液混合生產(chǎn)等工藝穩(wěn)定可控。如單一原液的生物制品采用多批原液混合生產(chǎn)制劑的，至少滿足以下要求：

1、多批原液混合應當經(jīng)過驗證，驗證應當包括原液批次數(shù)以及每批原液的比例范圍。

2、應當根據(jù)混合策略充分評估確定驗證方案，需要考慮不同的混合體積比例、批次數(shù)目等的變異可能對解凍（如涉及）和配制混勻過程產(chǎn)生的影響。

(1) 解凍過程的參數(shù)控制：對于使用凍存的原液生產(chǎn)的品種，應當對解凍條件進行考察。原液合批生產(chǎn)的操作不應影響單個包裝原液的解凍速率或解凍步驟的操作時間，否則應當通過驗證證明這些變化不會影響蛋白的質(zhì)量。此外，在解凍和配制過程中原液的穩(wěn)定性應當經(jīng)過驗證。

2）配制后的均勻性：配制均勻性方面，在制劑生產(chǎn)前應當確保合并使用的原液批次質(zhì)量均一，同時應當證明經(jīng)配制后的中間產(chǎn)品混合均勻。配制均勻性的考察中應當充分考慮影響混勻效果的因素，例如配制體積（批量）、攪拌轉(zhuǎn)速、混勻時間，驗證時所選擇的條件應當能夠覆蓋商業(yè)化生產(chǎn)時的范圍。此外，原液如經(jīng)過凍存，應當在風險評估的基礎上選擇經(jīng)凍存后的原液批次進行均一性驗證。制定取樣計劃時，應當考慮真實反映配制系統(tǒng)內(nèi)的整體混勻情況，在配制系統(tǒng)混合均一性研究的基礎上，確定驗證過程中的取樣計劃（如取樣位置、取樣數(shù)量等），以避免取樣缺乏代表性。所考察的指標應當結(jié)合產(chǎn)品本身的特性進行評估，除蛋白質(zhì)含量、輔料含量外，對于有特殊要求的產(chǎn)品還應當考慮產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，如聚體、降解物含量等，以充分評價中間產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。應當結(jié)合分析方法的波動情況，合理制定混合均勻性的可接受標準。