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摘 要： 采用親水作用液相色譜法測(cè)定發(fā)用類化妝品中的二氨基嘧啶氧化物。目標(biāo)物由甲醇從樣品提取，以Shim-pack Scepter Diol-HILIC-120色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 µm）進(jìn)行分析，以乙腈-5 mmol/L乙酸銨溶液（體積比60∶40）為流動(dòng)相，等度洗脫，流量為1.0 mL/min，DAD檢測(cè)器測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)為287 nm，外標(biāo)法定量，親水作用色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法確證。二氨基嘧啶氧化物在質(zhì)量濃度為0.5～10 μg/mL內(nèi)與色譜峰面積線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)大于0.999 5，方法的檢出限和定量限分別為0.000 75%和0.002 5%。在膏霜類、乳液類、水劑類3種化妝品空白基質(zhì)中，0.002 5%、0.005%、0.025% 3種不同添加水平下，平均回收率為89.4%～108.2%，測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.4%～3.2%（n=6）。該方法操作簡(jiǎn)便，靈敏度高，適用于發(fā)用類化妝品中二氨基嘧啶氧化物的定性和定量測(cè)定。

 

關(guān)鍵詞： 親水作用； 液相色譜； 化妝品； 二氨基嘧啶氧化物； 防脫

 

隨著社會(huì)的快速發(fā)展，由于作息不規(guī)律、生活工作壓力增大、不良飲食習(xí)慣、環(huán)境污染等因素導(dǎo)致脫發(fā)人群比例不斷上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)有超過(guò)2.5億人飽受脫發(fā)困擾，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，急需尋找安全有效的防脫生發(fā)產(chǎn)品[1]。1996年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)米諾地爾搽劑用于治療斑禿和雄激素性脫發(fā)(AGA)，近年我國(guó)也將米諾地爾制劑用于臨床治療脫發(fā)等疾病[2]。但是米諾地爾只能用于藥品中，并且在治療過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生刺激性皮炎、非特異性過(guò)敏反應(yīng)、面部和四肢多毛癥等不可忽視的副作用[3]。我國(guó)《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015年版)中明確規(guī)定米諾地爾及其鹽為化妝品禁用組分。

 

二氨基嘧啶氧化物，商品名為亞美尼斯，化學(xué)名為2，4-二氨基嘧啶-3-氧化物，分子式為C4H6N4O。從化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，二氨基嘧啶氧化物與米諾地爾有著相似的結(jié)構(gòu)部分，而且與米諾地爾也具有相似的防脫機(jī)制。研究證明它能抑制賴氨酸羥化酶（mRNA）的表達(dá)，擾亂成纖維細(xì)胞產(chǎn)生成熟膠原，具有防止成熟膠原沉積，減少毛囊僵硬收縮，預(yù)防脫發(fā)[4]等作用。相較于米諾地爾，二氨基嘧啶氧化物更加安全，在防脫固發(fā)、生發(fā)方面的效果優(yōu)異，近些年來(lái)被我國(guó)、歐洲、美國(guó)、日本等國(guó)家地區(qū)批準(zhǔn)用于個(gè)人發(fā)用產(chǎn)品[5]，目前市場(chǎng)上主要是將其與植物提取物、生物活性劑或其他防脫活性成分進(jìn)行組合配方輔助現(xiàn)代制劑手段應(yīng)用于防脫洗護(hù)產(chǎn)品中[6?9]，具有廣泛的應(yīng)用前景。

 

作為特殊類化妝品，防脫類產(chǎn)品功效原料的規(guī)范使用和安全性尤為重要。我國(guó)《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015年版)[10]中明確規(guī)定二氨基嘧啶氧化物限值為1.5%。同時(shí)我國(guó)化妝品標(biāo)簽管理規(guī)定，化妝品標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確[11]，化妝品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照標(biāo)簽標(biāo)示成分真實(shí)添加生產(chǎn)原料。目前，關(guān)于化妝品中二氨基嘧啶氧化物的檢測(cè)方法鮮有報(bào)道，GB/T 44367—2024《化妝品中限用組分二氨基嘧啶氧化物的測(cè)定　高效液相色譜法》為高效液相色譜法測(cè)定化妝品中二氨基嘧啶氧化物，使用普通C18柱分析，此類色譜柱對(duì)二氨基嘧啶氧化物保留較弱，峰形不理想。

 

為了限用成分二氨基嘧啶氧化物在化妝品中的安全使用，并改善其在普通C18柱上保留不強(qiáng)及峰形不佳的問(wèn)題，筆者建立親水作用高效液相色譜法測(cè)定發(fā)用類化妝品中的二氨基嘧啶氧化物，能有效增強(qiáng)二氨基嘧啶氧化物在色譜柱上的保留作用，獲得比較理想的峰形，適用于化妝品中二氨基嘧啶氧化物的含量測(cè)定，同時(shí)配套建立親水作用色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法作為定性確證方法，為防脫類功效原料二氨基嘧啶氧化物的規(guī)范使用和安全性監(jiān)管提供有效的技術(shù)支撐手段。

 

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

三重四極桿液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀：Agilent 6470型，美國(guó)安捷倫科技有限公司。

高效液相色譜儀：e2695型，配二極管陣列檢測(cè)器，美國(guó)沃特世科技有限公司。

超聲波清洗器：S300H型，德國(guó)艾爾瑪公司。

超純水機(jī)：Genie PURIST型，上海樂(lè)楓生物科技有限公司。

電子天平：XS205DU型，感量為0.01 mg，瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司。

渦旋混合器：IKA Vortex型，艾卡(廣州)儀器設(shè)備有限公司。

酸度計(jì)：PB-10型，德國(guó)賽多利斯公司。

乙腈、甲醇：均為色譜純，霍尼韋爾貿(mào)易（上海）有限公司。

甲酸銨：色譜純，上海麥克林生化科技股份有限公司。

乙酸銨：色譜純，山東科源生化有限公司。

二氨基嘧啶氧化物對(duì)照品：純度(質(zhì)量分?jǐn)?shù))為98.9%，上海源葉生物科技有限公司。

1.2 儀器工作條件

1.2.1 定量分析

色譜柱：Shim-pack Scepter Diol-HILIC-120柱(250 mm×4.6 mm，5 µm，日本島津儀器有限公司)；流動(dòng)相：乙腈-5 mmol/L乙酸銨溶液(體積比為60∶40，下同)；流量：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：287 nm；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣體積：10 μL。

1.2.2 定性分析

(1) 色譜條件

色譜柱：Shim-pack Velox HILIC柱(100 mm×2.1 mm，2.7 μm，日本島津儀器有限公司)；流動(dòng)相：乙腈-5 mmol/L乙酸銨溶液(體積比為60∶40)；流量：0.3 mL/min；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣體積：2 μL。(2)質(zhì)譜條件

離子源：電噴霧離子源(ESI)；電離模式：正離子模式；檢測(cè)模式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式(MRM)；干燥氣溫度：300 ℃，流量為5 L/min；噴霧器壓力：0.31 MPa；鞘氣溫度：250 ℃，流量為11 L/min；毛細(xì)管電壓：3 500 V；定性離子對(duì)為m/z 127.1，83.0，定量離子對(duì)為m/z 127.1，110.0。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 溶液配制標(biāo)準(zhǔn)

儲(chǔ)備溶液：精密稱取二氨基嘧啶氧化物標(biāo)準(zhǔn)品10 mg，置于10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至標(biāo)線，配制成質(zhì)量濃度為1 000 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液，于-18 ℃保存。

系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：分別精密吸取適量的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液，用甲醇稀釋，配成質(zhì)量濃度分別為0.5、1、2、5、10 μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。

1.3.2 樣品處理

稱取發(fā)用類化妝品樣品0.2 g (精確到0.000 1 g)，置于10 mL具塞比色管中，加入3～4 mL甲醇，渦旋振蕩30 s使樣品與提取溶劑充分混勻，用甲醇定容至標(biāo)線，超聲提取20 min，靜置冷卻至室溫，必要時(shí)以10 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min。取上層清液用0.45 μm濾膜過(guò)濾，濾液作為樣品溶液。如樣品中原料含量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍，可用甲醇適當(dāng)稀釋后進(jìn)行進(jìn)樣測(cè)定。

1.3.3 樣品測(cè)定

在1.2.1定量分析條件下，分別測(cè)定系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液和樣品溶液，以系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，對(duì)應(yīng)色譜峰面積為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到回歸方程，用外標(biāo)法定量。

當(dāng)定量方法中檢出結(jié)果出現(xiàn)不確定因素，如檢測(cè)出產(chǎn)品標(biāo)簽未標(biāo)示的目標(biāo)成分、未檢出產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)示的目標(biāo)成分以及出現(xiàn)干擾色譜峰等情況影響結(jié)果的定性判斷時(shí)，則要采用1.2.2定性分析條件對(duì)樣品溶液進(jìn)行定性確證。在親水作用色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法定性方法試驗(yàn)條件下，如果樣品中檢出色譜峰的保留時(shí)間、選擇離子對(duì)與相當(dāng)濃度水平對(duì)照品溶液中色譜峰一致，即可確證目標(biāo)物質(zhì)。

 

2 結(jié)果與討論

2.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇

對(duì)二氨基嘧啶氧化物在190～400 nm全波長(zhǎng)范圍掃描，二氨基嘧啶氧化物的紫外吸收光譜圖如圖1所示。由圖1可見，二氨基嘧啶氧化物在226 nm和287 nm附近有特征吸收峰，最大吸收波長(zhǎng)為226 nm左右。但是，使用226 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)提取色譜圖時(shí)，在目標(biāo)峰附近出現(xiàn)干擾峰，影響目標(biāo)峰的準(zhǔn)確積分，因此最終選擇287 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)。

圖1   二氨基嘧啶氧化物光譜圖

Fig. 1   Spectrum of diaminopyrimidine oxides

2.2 色譜柱的選擇

對(duì)比了ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(250 mm×4.6 mm，5 µm)、Shim-pack Scepter Diol-HILIC-120柱(250 mm×4.6 mm，5 µm)、Kromasil 100-5-C18柱(250 mm×4.6 mm，5 µm)、Shim-pack Scepter C18柱(250 mm×4.6 mm，5 µm)等4種不同型號(hào)色譜柱的色譜分離效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在C18反相色譜柱上，二氨基嘧啶氧化物的保留較弱，出峰時(shí)間早，并出現(xiàn)峰形拖尾、分叉等現(xiàn)象，但在HILIC色譜柱上色譜行為表現(xiàn)理想，主要是由于其分子結(jié)構(gòu)中含有胺基等基團(tuán)，親水性強(qiáng)，適合使用親水作用色譜柱分析，因此選擇Shim-pack Scepter Diol-HILIC-120柱測(cè)定。

2.3 流動(dòng)相的選擇

親水作用色譜(HILIC)于1990年由Alpert提出[12]，并逐漸廣泛運(yùn)用于藥物、環(huán)境、食品等領(lǐng)域，近年來(lái)在化妝品檢測(cè)分析領(lǐng)域有一定的應(yīng)用[13?15]。親水作用色譜是通過(guò)使用和反相色譜類似的流動(dòng)相，即有機(jī)溶劑相-水相為流動(dòng)相體系(一般流動(dòng)相體系中含有較高比例的乙腈)，能有效保留反相色譜中保留不完全或不保留的極性物質(zhì)，極其適用于極性以及親水性物質(zhì)的分析。

分別對(duì)比了乙腈-甲酸銨、乙腈-乙酸銨、乙腈-水作為流動(dòng)相對(duì)色譜分析的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種流動(dòng)相體系下的色譜峰表現(xiàn)差異不大，為保持流動(dòng)相具有一定的緩沖能力，選擇乙腈-乙酸銨作為流動(dòng)相。另外考察不同濃度的乙酸銨及pH值對(duì)色譜行為的影響，分別配制5、10、20 mmol/L乙酸銨及調(diào)節(jié)5 mmol/L乙酸銨溶液的pH值分別為4、5、6及不調(diào)pH值等多種情況開展試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二氨基嘧啶氧化物的色譜行為沒(méi)有明顯的差異，因此選擇乙腈-5 mmol乙酸銨作為流動(dòng)相體系。圖2為優(yōu)化色譜條件后的二氨基嘧啶氧化物對(duì)照品色譜圖。

圖2   二氨基嘧啶氧化物對(duì)照品色譜

Fig. 2   Chromatogram of 2-aminopyrimidine oxide reference standard

2.4 樣品處理方法的選擇

二氨基嘧啶氧化物具有較強(qiáng)的極性，試驗(yàn)表明其在甲醇、乙腈、水等溶劑中具有良好的溶解性。根據(jù)目標(biāo)物質(zhì)的溶解性和化妝品基質(zhì)的特性，取乳液類化妝品0.2 g，加入二氨基嘧啶氧化物標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液200 μL，分別以甲醇、乙腈、70%甲醇溶液、50%甲醇溶液、80%乙腈溶液、50%乙腈溶液等作為提取溶劑，按1.3.2樣品處理方法考察提取溶劑對(duì)回收率的影響，結(jié)果見表1。

表1   使用不同提取溶劑時(shí)二氨基嘧啶氧化物的回收率

Tab. 1   Recovery rate of diminopyrimidine by using different extraction solvents

 

由表1可知，使用上述6種提取溶劑得到的加標(biāo)回收率數(shù)據(jù)均滿足分析要求，未顯示明顯差別。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，甲醇、乙腈為提取溶劑時(shí)樣品溶液澄清，易過(guò)濾，70%甲醇溶液、50%甲醇溶液、80%乙腈溶液、50%乙腈溶液為提取溶劑時(shí)，溶劑中水的含量越高，樣品溶液越渾濁，越難以過(guò)濾。綜合考慮回收率、成本、溶劑的毒性及操作方便等條件，選擇甲醇作為樣品處理溶劑。

2.5 線性關(guān)系及檢出限

在設(shè)定的儀器工作條件下，取系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液進(jìn)樣測(cè)定并記錄色譜圖。以色譜峰面積為縱坐標(biāo)，質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)建立標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，計(jì)算線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)。取質(zhì)量濃度為1.0 μg/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，用甲醇逐級(jí)稀釋，按1.2儀器工作條件測(cè)定，以3倍信噪比對(duì)應(yīng)的質(zhì)量濃度作為方法檢出限，以10倍信噪比對(duì)應(yīng)的質(zhì)量濃度作為方法定量限，根據(jù)取樣質(zhì)量和定容體積，換算成樣品中的含量，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)(%)表示。結(jié)果表明，二氨基嘧啶氧化物在質(zhì)量濃度0.5～10 μg/mL內(nèi)與對(duì)應(yīng)色譜峰面積線性關(guān)系良好，回歸方程為y=23 109.6x+3 717.8，相關(guān)系數(shù)大于0.999 5。取樣質(zhì)量為0.2 g，定容體積為10 mL，方法檢出限為0.000 75%，定量限為0.002 5%。

2.6 樣品加標(biāo)回收試驗(yàn)

分別取膏霜類、乳液類、水劑類空白基質(zhì)各0.2 g，分別精密加入標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液適量，使添加水平分別為低、中、高3個(gè)水平(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.0025%、0.005%、0.025%)，每個(gè)水平平行制備6份樣品，按樣品處理方法操作，進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算加標(biāo)回收率和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)，結(jié)果見表2，空白樣品和加標(biāo)樣品色譜圖分別見圖3～圖8。由表2可見，二氨基嘧啶氧化物在膏霜類、乳液類、水劑類3種基質(zhì)中的加標(biāo)回收率分別為89.4%～108.2%，RSD為1.4%～3.2%，可以滿足日常質(zhì)量檢測(cè)分析的要求。

表2   樣品加標(biāo)回收試驗(yàn)結(jié)果

Tab. 2   Results of standard addition recovery test

 

圖3   水劑空白樣品色譜圖

Fig. 3   Chromatogram of water blank sample

圖4   水劑加標(biāo)樣品色譜圖

Fig. 4   Chromatogram of water agent spiked sample

圖5   乳液空白樣品色譜圖

Fig. 5   Chromatogram of emulsion blank sample

圖6   乳液加標(biāo)樣品色譜圖

Fig. 6   Chromatogram of emulsion spiked sample

圖7   膏霜空白樣品色譜圖

Fig. 7   Chromatogram of blank sample of cream

圖8   膏霜加標(biāo)樣品色譜圖

Fig. 8   Chromatogram of cream standard sample

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取空白乳液劑樣品，加入標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液適量，使添加濃度水平為質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.025%，按樣品處理方法操作處理，置室溫下放置0、1、2、4、8、12和24 h時(shí)進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果見表3。由表3可知，在24 h內(nèi)二氨基嘧啶氧化物色譜峰面積的RSD為2.5%，表明經(jīng)樣品處理的溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

表3   穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

Tab. 3   Results of stability test

 

3 結(jié)語(yǔ)

建立了高效液相色譜法定量測(cè)定防脫護(hù)發(fā)類化妝品中二氨基嘧啶氧化物。使用親水作用色譜(HILIC)柱作為色譜柱，有效改善二氨基嘧啶氧化物在常規(guī)C18柱上峰型不佳的問(wèn)題，并增強(qiáng)其在色譜柱上的保留作用，同時(shí)配套建立親水作用色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法作為定性確證方法。該法樣品處理簡(jiǎn)單，靈敏度高，具有較好的準(zhǔn)確度，適用于膏霜類、乳液類、水劑類等常見基質(zhì)發(fā)用類化妝品中限用成分二氨基嘧啶氧化物的檢測(cè)需求，為防脫類功效原料二氨基嘧啶氧化物的規(guī)范使用和安全性監(jiān)管提供有效的技術(shù)支撐手段。

 

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