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一、前言

本系列內容以《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》《GB/T 16886.1-2022 醫(yī)療器械生物學評價 第 1 部分：風險管理過程中的評價與試驗》《無菌醫(yī)療器械質量控制與評價》《GBT 25915 潔凈室及相關受控環(huán)境》《GBT 25916 潔凈室及相關受控環(huán)境 生物污染控制》《中國藥典》《ISO14644 潔凈室與相關受控環(huán)境》及 AI 醫(yī)療學術檢索結果等為依據，對無菌醫(yī)療器械的質量管控體系進行梳理總結，僅供學習交流，不涉及商業(yè)用途。

二、引言

本文是本系列的第六篇，主要對無菌醫(yī)療器械的基礎性要求進行簡要梳理。

無菌醫(yī)療器械基本概述

無菌醫(yī)療器械相關術語解析

微粒污染及其管控措施

微生物污染及管控概要

熱原污染及管控概述

三、正文

無菌醫(yī)療器械是指明確標注 “無菌” 的醫(yī)療器械產品，其生產、包裝及滅菌全流程均需保證產品表面無任何存活微生物。這類產品通常直接接觸人體破損皮膚、黏膜，或植入人體組織、進入血液循環(huán)系統(tǒng)，一旦存在微生物污染，極易引發(fā)嚴重感染，因此其無菌要求對患者生命安全至關重要。

無菌醫(yī)療器械的基本要求貫穿產品設計開發(fā)、生產制造、包裝密封、滅菌處理、檢驗檢測、倉儲儲存及物流運輸的全生命周期，是一項系統(tǒng)性工程。其核心遵循的法規(guī)與標準包括 ISO13485 醫(yī)療器械質量管理體系標準、醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范（GMP），以及 ISO 11135、ISO 11137、ISO 11607 等專項標準。

各環(huán)節(jié)的關鍵要求如下：

1. 設計開發(fā)階段

無菌保證水平（SAL）：作為核心指標，SAL 指單一件產品中存在活微生物的概率。國際通用標準規(guī)定，無菌醫(yī)療器械的 SAL 必須達到≤10??，即每一百萬件經滅菌處理的產品中，帶有活微生物的產品數量不得超過一件。

可滅菌性設計：產品設計初期需充分考慮滅菌可行性，所選用的材料需能耐受既定的滅菌工藝（如環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌、蒸汽滅菌等），且在滅菌后不會出現性能下降、變形，或產生有毒有害副產物。

生物相容性評價：依據 ISO 10993 系列標準開展評價工作，確保產品本身及滅菌后可能殘留的物質（如環(huán)氧乙烷殘留、輻解產物等）對人體組織無毒性、無致敏性、無刺激性，且不具備遺傳毒性。

2. 生產環(huán)境與過程管控

核心原則：最大限度降低微生物與微粒污染。

潔凈室環(huán)境要求：產品的初始包裝及后續(xù)所有生產環(huán)節(jié)，均需在微生物和塵埃粒子嚴格受控的潔凈室內進行。潔凈室等級依據 ISO 14644 標準劃分，常見等級為 Class 7（萬級）或 Class 8（十萬級），對于關鍵操作步驟，需在 Class 5（百級）潔凈工作臺內完成。

環(huán)境監(jiān)控管理：定期對潔凈室的空氣沉降菌、浮游菌數量、塵埃粒子濃度、表面微生物污染情況，以及溫濕度、壓差等參數進行檢測記錄，確保環(huán)境始終符合規(guī)定標準。

人員管理規(guī)范：操作人員必須接受系統(tǒng)的無菌操作培訓，嚴格遵守更衣流程、消毒規(guī)范及行為準則（如禁止佩戴飾品、避免快速移動等）。

設備工裝要求：生產設備、工裝夾具等需具備易清潔、易消毒的特性，防止成為潛在污染源。

3. 包裝系統(tǒng)要求

包裝系統(tǒng)是維持產品無菌狀態(tài)的關鍵屏障，需嚴格遵循 ISO 11607 標準要求。

微生物阻隔性能：包裝材料需能有效阻擋微生物侵入，同時需允許滅菌因子（如環(huán)氧乙烷蒸汽、輻射射線等）順利穿透。

包裝完整性：在規(guī)定的儲存和運輸條件下，包裝需保持密封完好，無破損、泄漏等問題。

滅菌兼容性：包裝材料需與所選滅菌方式匹配，滅菌過程中不會出現破裂、熔化或性能失效等情況。

無菌開啟設計：包裝需便于使用者在手術室等臨床場景下，無需接觸產品無菌表面即可實現無菌取用。

滅菌方法選擇

環(huán)氧乙烷滅菌（EO）：應用范圍最廣，適用于不耐受高溫高濕的產品。關鍵控制參數包括溫度、濕度、環(huán)氧乙烷濃度及暴露時間，同時需嚴格控制環(huán)氧乙烷及其反應產物的殘留量。

輻射滅菌：包括 γ 射線、電子束（E-beam）滅菌，具有穿透性強、無殘留的優(yōu)勢。核心控制參數為輻照劑量，需通過驗證確定最小滅菌劑量和最大耐受劑量，避免產品因輻照過度而降解。

蒸汽滅菌：具有經濟、快速、無殘留的特點，但僅適用于耐高溫高濕的產品（如金屬手術器械）。

滅菌過程驗證：需依據 ISO11135、ISO11137 等標準完成全面驗證，具體包括：

安裝鑒定（IQ）：確認滅菌設備安裝符合設計及規(guī)范要求。

運行鑒定（OQ）：驗證設備能在預設參數范圍內穩(wěn)定運行。

性能鑒定（PQ）：通過生物指示劑（BI）及產品人工染菌挑戰(zhàn)試驗，證明在常規(guī)生產條件下，滅菌過程可穩(wěn)定達到 SAL≤10??的要求。

常規(guī)管控與產品放行：每一批次滅菌過程均需通過物理參數（溫度、壓力、時間等）和化學指示物（CI）進行實時監(jiān)控，生物指示劑（BI）需定期使用。產品放行需以物理參數及化學指示物檢測結果為依據，若為環(huán)氧乙烷滅菌產品，還需結合殘留量檢測結果判定。

5. 檢驗與放行標準

初始污染菌檢測：定期對產品、零部件及包裝材料的生物負載量進行檢測，以此評估生產過程清潔度管控效果，并為滅菌劑量的設定提供數據支持。

無菌檢驗：按照《中國藥典》規(guī)定的方法開展檢驗。需注意的是，無菌檢驗為抽樣檢測，受抽樣數量限制，其 “合格” 結果不能完全等同于整批產品均無菌，產品的無菌性主要依賴經驗證合格的滅菌過程保障。

環(huán)氧乙烷殘留檢測：對于采用環(huán)氧乙烷滅菌的產品，每一批次均需檢測環(huán)氧乙烷及其反應產物（如氯乙醇 ECH）的殘留量，確保其低于法規(guī)規(guī)定的限值。

包裝完整性測試：通過染色液滲透試驗、氣泡泄漏試驗、爆破壓力測試、蠕變測試等物理方法，驗證包裝的密封性。

6. 標簽、儲存與運輸要求

標簽標識：產品標簽需清晰注明 “無菌”、滅菌方式、有效期、生產批號等關鍵信息。

儲存與運輸：產品需儲存在干燥、清潔的環(huán)境中，運輸過程中需避免包裝受到物理損傷、污染，同時遠離高溫、高濕等極端環(huán)境。

綜上所述，無菌醫(yī)療器械的基本要求是以風險管控為核心、全流程管控為手段的嚴密體系。其無菌保障并非僅依賴最終的滅菌處理或檢驗環(huán)節(jié)，而是從產品設計源頭出發(fā)，通過受控的生產環(huán)境、驗證合格的工藝、嚴格的質量管理及持續(xù)的過程監(jiān)控，構建完整的 “無菌保證體系”，最終確保上市產品的安全性與有效性。

對于生產企業(yè)而言，建立并持續(xù)維護符合 ISO 13485 標準及 GMP 要求的質量管理體系，是滿足無菌醫(yī)療器械各項基本要求的基礎和前提。