摘要：目的：針對原料藥物料管理中面臨的各類問題進行分析，探討具體的風險管理措施，為原料藥物料管理活動提供借鑒和參考。方法：匯總歸納原料藥現(xiàn)場檢查常見問題，進行風險識別和分析。結果：通過缺陷問題的梳理和分析，發(fā)現(xiàn)主要存在供應商管理不到位、貯存不規(guī)范等問題，并提出相關風險防控措施。結論：原料藥物料具有種類復雜、存儲方式多樣化及管理難度大等特點，需要加強風險管控，全面細致地識別存在的風險因素，以保證物料從輸入到輸出的整個過程風險可控，嚴格防止差錯、污染、交叉污染、混淆的發(fā)生。
0 引言
原料藥（Active Pharmaceutical Ingredients，APIs）在ICH Q7指南中被定義為：“任何作為活性成分且用于醫(yī)藥產品生產的物質或混合物質。該類物質旨在預防、診斷、處置、緩解或治療疾病中發(fā)揮藥理作用或其他直接效用，或者影響人體的結構和機能”[1]。
原料藥作為制劑的活性成分，其質量直接決定了制劑的質量，與藥品的安全、有效關系密切，而原料藥的物料作為原料藥生產的關鍵要素，其質量又直接決定了最終原料藥的質量。由于原料藥生產所用物料種類繁多、儲存條件多樣且管理復雜，質量控制難度較大，因此必須強化物料全過程的質量管理。
1 原料藥物料特點
根據《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》規(guī)定[2]：“原料藥的原料是指用于原料藥生產的除包裝材料以外的其他物料”。原料藥的物料大多屬于工業(yè)級，與制劑藥用級物料有著很大的差別，其管理也具有一定特殊性。原料藥生產物料包括起始物料、試劑、溶劑、助劑、包裝材料等。原料藥生產中GMP的適用性從起始物料引入步驟開始，因此“起始物料”的定義很重要。ICH Q7指南中原料藥起始物料指的是：“原料藥生產所用的且以主要結構單元的形式被結合進原料藥結構中的原料、中間體或原料藥。原料藥起始物料一般有其特定的化學性質和結構”。
ICH Q7指南給出了起始物料的關鍵特性：1）具有明確的化學結構和特征。2）含有重要的結構片段。3）構成原料藥的主要結構[3]。
因而，原料藥生產企業(yè)應按照實際生產工藝，結合起始物料關鍵特性，以文件形式明確起始物料并確定其質量標準。除了起始物料的特殊性，原料藥生產過程中需要的原輔材料還具有種類多、批量大、安全風險高（易燃、易爆、有毒）的特點，容易在一定條件下出現(xiàn)安全事故，這些都給管理帶來了很大的挑戰(zhàn)。
2 物料管理常見問題及風險分析
2.1 供應商管理
物料可靠的來源是物料管理的關鍵要素之一，原料藥因其物料的特殊性，在一定條件下可以免檢或者減少檢驗項目，所以供應商的管理尤為重要。供應商管理常見問題及其風險分析：
1）未對其進行確認和批準并納入合格供應商目錄風險分析：未經確認的供應商提供的試劑和溶劑可能存在質量問題，如純度不夠、含有雜質等，這些問題會直接影響到原料藥的質量，進而影響最終藥品的安全性和有效性。
2）未對供應商進行分級管理[4]風險分析：對供應商進行分級管理可以根據其重要性采取不同的管理措施，如關鍵供應商需要更嚴格的審計和監(jiān)控，而次要供應商可以適當減少審核頻次。如果沒有分級管理，可能導致關鍵供應商得不到足夠的重視。
3）未明確供應商進行現(xiàn)場審計和書面審計情形風險分析：明確審計情況和標準可以確保審計工作的系統(tǒng)性和有效性，避免因審計不充分而導致質量問題。
4）關鍵物料供應商未進行現(xiàn)場審計，或現(xiàn)場審計不充分、內容不完整[5]風險分析：現(xiàn)場審計是評估供應商質量管理體系的重要手段，可以直觀地了解供應商的實際生產能力和質量控制能力。如果審計不充分或內容不完整，可能無法發(fā)現(xiàn)潛在的質量隱患。
5）供應商變更管理不充分，未及時更新變更后的供應商信息風險分析：供應商變更是質量控制中的一個重要環(huán)節(jié)，需要及時更新供應商信息，并對變更后的供應商進行重新評估，以確保其符合要求。
6）未考慮生產商及生產工藝變更是否會引進新的雜質，以及對產品的影響[6]風險分析：生產工藝變更可能會引入新的雜質，從而影響產品的純度和穩(wěn)定性。因此，必須對變更后的工藝進行充分評估，確保其不會影響產品的質量和安全性。
7）未建立供應商質量檔案，或供應商質量檔案內容不完整風險分析：供應商質量檔案是記錄供應商歷史表現(xiàn)的重要工具，包括供應商資質、審計記錄、供貨記錄等。如果檔案內容不完整，可能導致無法全面評估供應商的質量水平。
8）未與主要供應商簽訂質量協(xié)議或內容不全風險分析：質量協(xié)議是明確雙方質量責任和義務的重要文件，可以避免因質量標準不一致而導致的問題。如果協(xié)議內容不全，可能導致責任不清，影響質量控制。
2.2 貯存
物料應按照其特性、質量狀態(tài)、貯存要求進行分庫、分區(qū)存放，特別應注意對溫濕度敏感的物料，應嚴格按照貯存要求進行存放，貯存區(qū)應安裝相適應的溫濕度監(jiān)控裝置，對貯存期間環(huán)境變化進行記錄，并配備偏差報警裝置，實時監(jiān)控。物料應設置唯一編碼，以防止混淆和差錯。貯存常見問題及其風險分析：
1）需要特殊條件貯存的物料、中間產品未按規(guī)定條件貯存風險分析：某些物料和中間產品需要在特定的溫度、濕度等條件下貯存，以確保其穩(wěn)定性。如果未按規(guī)定條件貯存，可能會導致物料失去活性、變質或受到污染，從而影響最終產品的質量和安全性。
2）貯存區(qū)溫濕度計未校準，或溫濕度系統(tǒng)未經驗證/確認風險分析：溫濕度計的準確性和溫濕度系統(tǒng)的可靠性是保證物料在適宜條件下貯存的基礎。如果溫濕度計未校準或系統(tǒng)未經驗證，可能會導致監(jiān)測數(shù)據不準確，無法確保貯存條件符合規(guī)定要求。
3）多種規(guī)格的物料未區(qū)分物料編碼風險分析：不同規(guī)格的物料如果未使用不同的物料編碼進行標識，可能會導致混淆和誤用。在生產過程中，如果使用了錯誤規(guī)格的物料，將會嚴重影響產品質量。
4）回收物料未設置唯一編碼風險分析：回收物料需要設置唯一的編碼，以便追溯其來源和使用情況。如果未設置唯一編碼，可能會導致無法追溯其歷史使用情況，增加管理難度和質量風險。
5）物料、中間產品標識內容不完整[7]，如未標明質量狀態(tài)等風險分析：物料和中間產品的標識應當包含足夠的信息，如名稱、批號、生產日期、有效期、質量狀態(tài)等。如果標識內容不完整，可能導致無法準確識別物料的質量狀態(tài)，從而增加使用錯誤物料的風險。
6）不合格品標志不醒目，未設置專門隔離區(qū)域防止混淆和差錯風險分析：不合格品應當有醒目的標志，并且放置在專門的隔離區(qū)域內，以防止與合格品混淆。如果不合格品的標志不醒目或未設置專門隔離區(qū)域，可能會導致誤用不合格品，影響產品質量。
7）人工管理倉庫內部分物料未建立貨位卡風險分析：在人工管理倉庫中，建立貨位卡可以確保物料出入庫記錄的準確性。如果未建立貨位卡，可能會導致物料管理混亂，無法準確記錄物料的出入庫情況，影響庫存管理。
8）物料未按照先進先出原則進行發(fā)放風險分析：按照先進先出原則發(fā)放物料可以確保舊批次的物料優(yōu)先使用，避免滯留過期或變質。如果未按照先進先出原則發(fā)放，可能會導致舊批次的物料滯留，增加過期或變質的風險。
3 物料管理常見問題的對策
3.1 加強供應商管理
供應商的管理應從篩選、確認、評估、批準和變更管理等方面建立相應的管理程序，并嚴格執(zhí)行，把好物料供應商審批關，建立合格供應商目錄，企業(yè)應確保物料從經質量管理部門批準的合格供應商處采購。應通過評估對物料和供應商進行分級管理，明確審計分類、形式及頻次。供應商的評估和是否對供應商進行現(xiàn)場審計，要基于其所供應物料對產品的影響程度。
起始物料作為關鍵物料，應根據物料分級對供應商開展相應現(xiàn)場或書面審計，審計除需關注供應商資質、人員、生產能力、檢驗能力等基礎的質量保證內容外，因供應商生產場地、主要設備、生產工藝等發(fā)生變更，可能造成物料本身雜質的變化，起始物料會影響原料藥成品雜質的變化，所以還要重點關注起始物料的生產工藝、質量標準、檢驗方法、變更管理、偏差管理及溝通機制等內容。企業(yè)應當建立供應商質量檔案，簽訂質量協(xié)議，在協(xié)議中明確各自承擔的質量責任，并建立定期評價或審計的持續(xù)管理策略。
3.2 規(guī)范物料取樣
取樣是物料質量控制的重要環(huán)節(jié)，樣品的均勻性和代表性直接影響檢驗結果能否反映所檢驗樣品的真實情況。企業(yè)應根據不同性質的物料建立與其相對應的取樣操作規(guī)程，詳細規(guī)定取樣方法、取樣量等內容，并嚴格按照操作規(guī)程進行取樣。在取樣過程中，應當采取措施將外部污染的風險降到最低，防止污染和交叉污染的發(fā)生。如對中間產品取樣時，可以考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物對已打開的生產設備區(qū)域進行保護。取樣后，應盡可能地還原物料原有的包裝和狀態(tài)，避免物料因包裝破損而被污染，并做好取樣記錄，在被取樣的物料上貼好取樣標識，注意取樣記錄和取樣標識內容要完整。取樣工具是污染源之一，應當選擇對物料不會產生影響的取樣工具，并建立管理規(guī)程進行控制，應嚴格按照清潔方法進行充分清潔，且在不使用時妥善儲存以避免污染，清潔后的取樣工具應做好清潔和使用記錄。
3.3 強化貯存管理
符合物料貯存要求的倉儲區(qū)是物料貯存的前提條件，企業(yè)應當提供適宜物料貯存的倉儲區(qū)，保證物料質量相對穩(wěn)定、質量受控。企業(yè)應當按照物料的特性、類別、質量狀態(tài)、貯存條件等，將物料貯存在與其相適應的倉儲區(qū)，以避免污染、交叉污染、混淆或差錯的發(fā)生。倉儲區(qū)按照溫度可以分為常溫庫、陰涼庫、冷庫；按照功能可以分為接收區(qū)、待驗區(qū)、合格品區(qū)、發(fā)貨區(qū)、不合格品區(qū)、退貨區(qū)。對于溫濕度控制有要求的倉庫，應當對溫濕度進行監(jiān)測和控制，溫濕度計/溫濕度系統(tǒng)應當經過校準和驗證。
倉儲區(qū)的物料要有適當?shù)臉俗R，標明物料名稱和編碼、批號、有效期/復驗期等身份信息、流轉信息和質量狀態(tài)，避免物料管理中發(fā)生混淆、差錯和不合格物料的使用。物料的發(fā)放應該遵循先進先出、近效期先出、零頭優(yōu)先發(fā)放的原則，防止長時間貯存給物料帶來的潛在質量風險。
3.4 提升環(huán)境、健康和安全管理體系管理
原料藥生產過程中會使用易燃、易爆、強氧化性、毒性、腐蝕性等安全風險高的化工原料，對環(huán)境和人員健康安全有很大的隱患。
安全是一切發(fā)展的基石，必須加強EHS管理體系建設，形成全員參與、全過程控制的機制，全面識別安全風險，準確進行風險評價和控制，及時采取措施消除安全隱患。企業(yè)應對全員進行EHS 知識培訓，特殊崗位人員持證上崗，不斷增強員工的安全防護意識和能力。應設置專庫存放、專人管理易燃、易爆、強氧化性、毒性、腐蝕性的危險化學品等化工原料，并配備防火、防爆、防毒、防靜電、報警裝置等安全設施，定期對安全設施是否正常運行進行確認。
4 結束語
綜上所述，原料藥物料管理是一個復雜且重要的過程，必須結合原料藥物料的特點，從供應商管理、進廠驗收、入庫、放行、貯存等方面著手，不斷強化風險管理，防止差錯、污染、交叉污染、混淆的發(fā)生，從而有效保證用于原料藥生產的物料符合質量要求。
參考文獻
[1] ICH. Q7 Good manufacturing practice guide for autive pharmaceutical ingredients [EB/OL].（2000-11-10）[2024-11-26].https://db.ouryao.com/ich/content.php?lang=cn&id=38.
[2] 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）[EB/OL].（2011-01-17）[2024-11-26].https://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.
[3] 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心.藥品GMP指南：原料藥[M].2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2023.
[4] 陶令峰.從藥品檢查角度探討原料藥生產現(xiàn)場檢查物料管理的常見問題及對策[J].廣東化工，2023，50（16）：77-79.
[5] 薛峰，奚泉.關于藥品GMP供應商管理主要風險點的探討[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2021，52（1）：131-136.
[6] 王威.化學原料藥元素雜質控制策略探索與思考[J].哈爾濱醫(yī)藥，2024，44（3）：44-46.
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