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本指導原則為藥品生產(chǎn)企業(yè)加強制藥用水全過程的微生物控制提供指導。

 

制藥用水的質(zhì)量和應(yīng)用范圍應(yīng)滿足制藥用水（通則0261）的要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)選擇符合現(xiàn)行法規(guī)標準且質(zhì)量穩(wěn)定的原水，制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計、運行、消毒、監(jiān)測和維護應(yīng)能夠防止微生物污染和繁殖，保證所使用的制藥用水符合預期用途要求。

 

本指導原則的內(nèi)容包括制藥用水中微生物的特點、微生物監(jiān)測及微生物控制與風險提示。

 

1制藥用水中微生物的特點

 

1.1微生物的來源

 

制藥用水中微生物的來源包括外源性污染和內(nèi)源性污染。外源性污染主要來自原水、設(shè)備、介質(zhì)（填料、藥劑）、維護和取樣過程等，例如系統(tǒng)故障或防護缺失、消毒措施不當、活性炭、離子交換樹脂的原始生物負載較高、取樣和使用等操作技術(shù)不規(guī)范等。外源性污染可能不是常見的水系統(tǒng)微生物，而是土壤、空氣甚至是人員來源的微生物。檢出此類微生物更可能表明取樣、檢測過程存在污染或系統(tǒng)組件故障，應(yīng)根據(jù)需要進行評估或調(diào)查，并依據(jù)評估或調(diào)查結(jié)果采取相應(yīng)的措施。

 

內(nèi)源性污染主要來自制備系統(tǒng)和分配系統(tǒng)本身。不恰當?shù)脑O(shè)計和維護可能導致存在于原水中的微生物吸附在活性炭床、離子交換樹脂、濾膜和其他制備單元表面并形成生物被膜，也可能吸附在懸浮顆粒上，例如活性炭床細顆?；蚱屏训臉渲w粒。當生物被膜脫落或微生物呈浮游狀態(tài)時，可能污染下游制備單元及分配系統(tǒng)。分配系統(tǒng)中的管道表面生成的紅銹、粗糙的焊縫、排列不齊的法蘭、閥門和管道死角處均可能發(fā)生微生物附著、繁殖并形成生物被膜，從而成為微生物污染的持續(xù)來源。

 

1.2微生物的類群

 

藥品中主要的污染微生物為細菌、霉菌和酵母菌。革蘭陽性菌、霉菌和酵母菌通常不適合在水系統(tǒng)中生存和定殖，如果存在于原水中，可能影響制藥用水制備系統(tǒng)的早期階段。制藥用水中檢測到革蘭陽性菌、霉菌或酵母菌，通常與取樣或檢測過程等外源性污染有關(guān)。

 

革蘭陰性菌是水系統(tǒng)中存在的主要微生物，因其能夠產(chǎn)生內(nèi)毒素且可在水系統(tǒng)中繁殖，需要重點關(guān)注和控制。常見的革蘭陰性菌包括假單胞菌屬（Pseudomonas）、羅爾斯通菌屬（Ralstonia）、伯克霍爾德菌屬（Burkholderia）、窄食單胞菌屬（Stenotrophomonas）、叢毛單胞菌屬（Comamonas）、甲基桿菌屬（Methylobacterium）、鞘氨醇單胞菌屬（Sphingomonas）、莫拉菌屬（Moraxella）和許多其他類似假單胞菌的微生物[假單胞菌科（Pseudomonadaceae）的成員]。這些細菌可在水制備系統(tǒng)和分配系統(tǒng)的表面定殖，如不加以控制，可能會影響制備單元的功能并擴散到下游，在分配系統(tǒng)表面（例如儲罐、管道、閥門、軟管和其他表面）形成生物被膜，或進入工藝用水和配制用水中。部分能夠形成生物被膜的革蘭陰性菌屬于條件致病菌，可在寡營養(yǎng)的條件下生存和繁殖，且可能對藥品生產(chǎn)中常用的防腐劑和消毒劑具有抗性。這些革蘭陰性菌可能在某些藥品或原輔料、中間產(chǎn)品中繁殖，增加產(chǎn)品質(zhì)量風險，威脅患者健康。

 

埃希菌屬（Escherichia）、沙門菌屬（Salmonella）、志賀菌屬（Shigella）、沙雷菌屬（Serratia）、變形桿菌屬（Proteus）、腸桿菌屬（Enterobacter）和克雷伯菌屬（Klebsiella）等腸道致病菌，可能會污染飲用水源。若當?shù)氐奈鬯退纯刂撇坏轿?，必要時需對此類細菌進行控制，以使原水的質(zhì)量符合要求。

 

人類致病病毒（例如糞便來源病毒）可能存在于水源中，一般可被一些特定的凈化單元去除，如反滲透（RO）、一定強度的紫外燈等，且由于沒有宿主細胞，通常人類致病病毒不太可能在制藥用水系統(tǒng)中生存或定殖。

 

1.3生物被膜

 

生物被膜是細菌分泌胞外聚合物（EPS）基質(zhì)附著于物體表面而形成的一種由細菌群體組成的三維結(jié)構(gòu)化群落。生物被膜形成和傳播途徑通常為黏附、表面聚集、增長、釋放。在水系統(tǒng)中，生物被膜形成的場所包括各種接觸水或潮濕的表面，常見于原水系統(tǒng)、熱交換器、RO膜、離子交換樹脂、流速慢或內(nèi)壁粗糙的管道、O形圈、墊圈等。

 

定殖在水系統(tǒng)的生物被膜為群體內(nèi)微生物獲得營養(yǎng)物質(zhì)提供了條件，也增強了微生物對外界不良因素的抵抗能力。生物被膜的檢測和去除十分困難。生物被膜可通過結(jié)晶紫染色法、ATP熒光檢測法、電子掃描顯微鏡或激光共聚焦顯微鏡等進行檢測。對于生物被膜應(yīng)進行有效的預防控制，結(jié)合生產(chǎn)過程進行風險評估并制定可行的控制方案。一旦發(fā)現(xiàn)生物被膜，除了對生物被膜中的微生物進行殺滅外，還應(yīng)考慮有效去除生物被膜的碎片，因為這些脫落的碎片會導致水系統(tǒng)中細菌內(nèi)毒素水平升高，并且成為水系統(tǒng)中微生物的營養(yǎng)來源?？蛇x擇適當?shù)那鍧崉ɡ绾瑲溲趸c或氫氧化鉀的復合配方清潔劑）進行管道清潔，增加水流速度，并配合適當?shù)南緞┤コ锉荒?。必要時可考慮更換管道等部件。應(yīng)基于安全和毒性數(shù)據(jù)來制定清潔劑和消毒劑的殘留可接受標準，并考慮對應(yīng)的殘留檢測方法和方法學驗證。

 

1.4細菌內(nèi)毒素

 

細菌內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細胞壁的組分之一，其主要化學成分是脂多糖（LPS），在細菌死亡后自溶或裂解時釋放。因內(nèi)毒素是熱原，某些特定用途的制藥用水需嚴格控制內(nèi)毒素含量。內(nèi)毒素可能由原水引入，也可能由在水系統(tǒng)中的細菌釋放，形成生物被膜的革蘭陰性菌是制藥用水中細菌內(nèi)毒素的重要來源。由于細菌內(nèi)毒素會在細菌死亡后釋放，消毒后可能會出現(xiàn)內(nèi)毒素的激增。

 

控制潛在革蘭陰性菌污染以及水中的游離內(nèi)毒素對于制藥用水的內(nèi)毒素控制至關(guān)重要?？刂拼胧┌ㄊ褂蒙嫌蝺艋瘑卧獊斫档瓦M水的生物負載、工藝控制（例如，設(shè)備設(shè)計、熱消毒、紫外線消毒、過濾器、材料表面粗糙度和流速）等，以盡量減少系統(tǒng)內(nèi)表面生物被膜的形成和水系統(tǒng)中浮游微生物的產(chǎn)生。去除內(nèi)毒素的方法主要包括活性炭、超濾、反滲透、離子交換、蒸餾等工藝。

 

2微生物監(jiān)測

 

現(xiàn)有的檢測方法主要針對水系統(tǒng)中的浮游微生物，以浮游微生物的數(shù)量來反映水系統(tǒng)中微生物控制是否處于穩(wěn)定和良好的狀態(tài)。檢測結(jié)果僅代表取樣時水系統(tǒng)中浮游微生物的數(shù)量，并不能完全反映水系統(tǒng)中微生物的污染程度。因此，需要基于風險制定微生物監(jiān)測方案，對水系統(tǒng)中的微生物數(shù)量和類群進行持續(xù)監(jiān)測，根據(jù)趨勢變化情況評估水系統(tǒng)的運行狀態(tài)。

 

2.1取樣

 

建立適當?shù)娜臃桨笇τ谥扑幱盟馁|(zhì)量控制十分關(guān)鍵。取樣方案應(yīng)經(jīng)過驗證。取樣點應(yīng)具有足夠代表性，能夠覆蓋關(guān)鍵的控制點、所有的使用點以及潛在的最差情況。不同取樣點的取樣頻率應(yīng)基于風險評估和驗證數(shù)據(jù)設(shè)定。一般來說，取樣方案應(yīng)覆蓋所有分配系統(tǒng)的循環(huán)管路，關(guān)注循環(huán)管路中的代表點和風險點，如送水點和回水點。典型的取樣方案是對各個水點進行輪流取樣，盡可能達到時間和空間的平均分配。

 

制藥用水的微生物監(jiān)測可分為過程控制（process control）和質(zhì)量控制（quality control）兩種目的。過程控制監(jiān)測的目的是確認制藥用水的制備、分配系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定且處于受控狀態(tài)，質(zhì)量控制監(jiān)測的目的是確認所使用的制藥用水質(zhì)量是否符合要求。過程控制監(jiān)測取樣時，取樣點設(shè)置應(yīng)盡可能覆蓋整個系統(tǒng)，以反映系統(tǒng)的運行狀態(tài)，并在出現(xiàn)問題時確定具體位置。過程控制監(jiān)測取樣可使用專用取樣接口、取樣前沖洗，避免操作、取樣口引入的污染，盡可能反映管道內(nèi)制藥用水中浮游微生物的污染水平。質(zhì)量控制監(jiān)測取樣則應(yīng)盡量在使用點進行，取樣過程盡可能與實際用水時保持一致，以獲得實際用水時的真實微生物污染水平。

 

取樣應(yīng)有詳細的操作規(guī)范，取樣人員應(yīng)經(jīng)過培訓和考核。取樣應(yīng)使用無菌容器，并注意取樣后轉(zhuǎn)運和保存過程中容器的密封性。如使用外接管取樣，應(yīng)在取樣后立即拆除。取樣時應(yīng)記錄取樣人、取樣時間、取樣點、取樣量等信息。取樣量應(yīng)能夠滿足檢驗需求。取樣后應(yīng)盡快進行檢驗（一般在2小時內(nèi)），若不能立即檢驗，則應(yīng)置于2～8℃保存，保存時間一般在12小時內(nèi)，最多不超過24小時。不能滿足上述條件時需要進行風險評估。

 

2.2檢測方法

 

水系統(tǒng)中能夠存活的微生物主要以能夠形成生物被膜的革蘭陰性菌為主，這類細菌對碳源利用廣泛，對營養(yǎng)要求低，因此一般更適合在寡營養(yǎng)的培養(yǎng)基（例如R2A瓊脂培養(yǎng)基）中生長，最適生長溫度一般不超過35℃，部分微生物生長緩慢。因此，制藥用水（通則0261）中推薦的微生物檢測方法為經(jīng)薄膜過濾法處理，采用R2A瓊脂培養(yǎng)基，30～35℃培養(yǎng)不少于5天。由于不同制藥用水系統(tǒng)中的微生物類群存在差異，使用不同的計數(shù)方法、培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)時間可能會影響檢出微生物數(shù)量和種類。例如，慢生根瘤菌（Bradyrhizobium）使用薄膜過濾法檢測時，菌落較小不易觀察，需培養(yǎng)7天或更長時間，如水系統(tǒng)中存在該菌，使用平皿法更有助于觀察計數(shù)。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)自身水系統(tǒng)中微生物類群的特點在制藥用水（通則0261）推薦檢測方法的基礎(chǔ)上進行適當調(diào)整。一般情況下，選擇在較短時間內(nèi)可檢出較多微生物數(shù)量和種類的檢測方法，并需要對所使用的方法進行驗證，以證明所選用的方法優(yōu)于或等同于藥典推薦方法。

 

若日常監(jiān)測結(jié)果均為小于1cfu或計數(shù)水平較低，可考慮增加檢驗量，以獲取更多水系統(tǒng)中的微生物數(shù)量和種類信息，反映水系統(tǒng)中的微生物水平和變化趨勢。

 

為更快速地獲得檢測結(jié)果，及時發(fā)現(xiàn)和處理不良趨勢，藥品生產(chǎn)企業(yè)可選擇快速微生物檢測方法進行制藥用水的微生物監(jiān)測，包括在線的微生物檢測方法。

 

2.3監(jiān)測標準

 

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在滿足制藥用水（通則0261）中微生物限度標準的基礎(chǔ)上，根據(jù)制備和分配系統(tǒng)特點、取樣環(huán)節(jié)、水的預期用途及歷史數(shù)據(jù)等設(shè)定合理的日常微生物監(jiān)測標準，包括警戒限度和糾偏限度。

 

警戒限度是指微生物監(jiān)測結(jié)果超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。糾偏限度是指微生物監(jiān)測結(jié)果超出可接受標準，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標準。警戒限度、糾偏限度一般基于過去的趨勢分析數(shù)據(jù)并經(jīng)過合理的風險評估后選擇適宜的方法（例如正態(tài)分布法、百分位數(shù)法、非參數(shù)公差限值法等）建立。不同方法計算得到的警戒限度、糾偏限度不同，可根據(jù)實際情況選擇合適方法，并定期動態(tài)調(diào)整。除微生物數(shù)量超過設(shè)定好的糾偏限度外，以下情況也應(yīng)引起關(guān)注并按需采取糾正措施：同一取樣點連續(xù)多次超過警戒限度；不同取樣點同時超過警戒限度；檢出對工藝或產(chǎn)品具有潛在危害的微生物；歷史數(shù)據(jù)均為零，但連續(xù)出現(xiàn)非零結(jié)果等。除采取必要的糾正措施和預防措施外，還需調(diào)查事件原因，并評估事件的影響，采取必要的補救措施。

 

一般來說，注射用水中應(yīng)沒有微生物存活，但考慮到取樣過程中可能引入的微生物污染，制藥用水（通則0261）中注射用水微生物限度標準為不大于10cfu/100ml。因此，注射用水系統(tǒng)中一旦檢出微生物，即使沒有超出警戒限度或糾偏限度，也應(yīng)予以關(guān)注并進行評估或調(diào)查。

 

2.4微生物鑒定

 

制藥用水微生物監(jiān)測除進行微生物計數(shù)外，還應(yīng)關(guān)注某些可能對產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝具有潛在危害的微生物?？啥ㄆ趯χ扑幱盟蟹蛛x微生物進行適當水平的鑒定，有助于掌握菌群結(jié)構(gòu)和開展微生物污染溯源分析，評估水系統(tǒng)來源的微生物污染風險。注射用水檢出微生物一般應(yīng)進行鑒定。當制藥用水微生物監(jiān)測結(jié)果異?；虺霈F(xiàn)新的菌落形態(tài)、其他微生物污染偏差有可能關(guān)聯(lián)制藥用水時，也建議對微生物展開鑒定。鑒定分離得到的微生物可用于培養(yǎng)基促生長能力試驗及微生物方法適用性試驗等。微生物鑒定參照微生物鑒定指導原則（指導原則9204）進行。

 

2.5數(shù)據(jù)分析與偏差處理

 

應(yīng)定期對制藥用水微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)進行回顧和分析，通過對收集的數(shù)據(jù)開展趨勢分析，總結(jié)和評估制藥用水系統(tǒng)運行狀態(tài)，有助于發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性問題。定期的趨勢分析可用于制定合理的警戒限度、糾偏限度和監(jiān)測方案，當出現(xiàn)異常趨勢時能盡早采取糾正措施和預防措施。日常微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)、異常監(jiān)測結(jié)果以及實驗室發(fā)生的偏差等均應(yīng)進行趨勢分析，趨勢分析不局限于微生物監(jiān)測結(jié)果的數(shù)據(jù)分析，還需要正確評估微生物污染風險，包括微生物污染數(shù)量、種類和特定微生物污染檢出的頻率，并結(jié)合實際情況，進行系統(tǒng)綜合性評估，如系統(tǒng)確認和驗證狀態(tài)、預防性維護和相關(guān)變更等。

 

當微生物監(jiān)測結(jié)果超出糾偏限度或出現(xiàn)異常情況時，應(yīng)按照偏差管理程序文件在規(guī)定時間內(nèi)進行記錄、報告、調(diào)查、處理及采取糾正措施和預防措施，并對相關(guān)措施的有效性進行評估。

 

2.6快速微生物檢測方法

 

制藥用水在藥品生產(chǎn)過程中廣泛使用，在制備系統(tǒng)、儲罐及分配系統(tǒng)中以動態(tài)循環(huán)流動的形式存在。制藥用水的微生物過程控制監(jiān)測更適合使用快速微生物檢測方法（RMM），尤其是在線、近在線的方法，從而更快速、更準確地監(jiān)測水系統(tǒng)的運行狀態(tài)，在出現(xiàn)異常情況時及時采取措施。

 

常見的制藥用水快速微生物檢測方法包括：ATP生物發(fā)光法、激光誘導熒光法、微菌落熒光染色法、固相細胞計數(shù)法、流式細胞分析方法、核酸擴增法等。企業(yè)可結(jié)合自身制藥用水系統(tǒng)特點（微生物數(shù)量、類群等）及實際需求，選擇適合的快速微生物檢測方法?？蓞⒖妓幤肺⑸餀z驗替代方法驗證指導原則（指導原則9201），按照藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制要求對所使用的方法進行開發(fā)和驗證。驗證時可選取制藥用水系統(tǒng)常見的生長緩慢微生物（如慢生根瘤菌）作為試驗菌株，重點關(guān)注方法的靈敏度、水系統(tǒng)菌株的適用性及與傳統(tǒng)方法的相關(guān)性。鼓勵增加使用快速微生物檢測方法與傳統(tǒng)方法并行，在積累一定數(shù)據(jù)并經(jīng)驗證和風險評估后逐漸替代傳統(tǒng)方法。許多快速微生物檢測方法，尤其是實時或近實時的檢測方法，所產(chǎn)生的信號單位不同于傳統(tǒng)方法的菌落形成單位（cfu）。例如對微生物細胞進行直接檢測的方法產(chǎn)生的信號是細胞數(shù)量，結(jié)果可能高于傳統(tǒng)方法所產(chǎn)生的cfu結(jié)果。因此，當應(yīng)用快速微生物檢測方法時，其結(jié)果與傳統(tǒng)方法相比某些參數(shù)如準確度等可能存在差異，但二者應(yīng)有明確的相關(guān)性，關(guān)注對微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢分析，確保快速微生物檢測方法對微生物污染風險的監(jiān)測效果優(yōu)于或等同于傳統(tǒng)方法。

 

3微生物控制與風險提示

 

制藥用水的微生物控制應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)指南的要求，在制藥用水系統(tǒng)的全生命周期予以考慮，并基于風險建立微生物污染控制策略，包括原水控制、系統(tǒng)設(shè)計、系統(tǒng)確認、系統(tǒng)持續(xù)監(jiān)控和維護、其他微生物控制措施及風險提示等，并根據(jù)監(jiān)測數(shù)據(jù)及運行情況，持續(xù)改進控制策略。

 

3.1原水控制

 

用于制備制藥用水的原水質(zhì)量至關(guān)重要。原水的污染微生物有可能進入后續(xù)制備的制藥用水中，因此，應(yīng)根據(jù)制備工藝、預期用途制定合理的可接受標準（例如微生物指標、細菌內(nèi)毒素等），對原水進行適當?shù)臋z驗以確認符合相應(yīng)標準。根據(jù)原水的質(zhì)量控制水平可采取一定的處理和控制措施，例如消毒、過濾、調(diào)整運行參數(shù)等，從而保證后續(xù)制藥用水的質(zhì)量符合要求。同時，應(yīng)關(guān)注環(huán)境、季節(jié)和供應(yīng)變化引起的原水質(zhì)量變化。

 

3.2系統(tǒng)設(shè)計

 

水系統(tǒng)的設(shè)計，應(yīng)考慮生產(chǎn)所需水的質(zhì)量要求、用水量、原水的供應(yīng)和質(zhì)量情況、預處理及純化工藝、清潔、消毒或滅菌方式、取樣點的設(shè)計以及能耗和廠房條件等。根據(jù)水的預期用途，選擇適宜的工藝流程（包括預處理工藝和進一步的純化工藝）。根據(jù)預估的用水量，選擇合適的預處理和純化設(shè)備、管道和儲罐尺寸，保證一定的循環(huán)和置換次數(shù)。應(yīng)考慮清潔、消毒或滅菌方式及其控制微生物的有效性，系統(tǒng)材料對清潔、消毒或滅菌方式的耐受性及消毒劑殘留的去除。對取樣點進行適當?shù)脑O(shè)計，以避免污染和方便操作。某些預處理單元（如多介質(zhì)過濾器、保安過濾器、活性炭過濾器、軟化器、陶瓷過濾器等）和分配系統(tǒng)管道可能發(fā)生微生物富集和增殖。應(yīng)采取適當?shù)幕瘜W或熱消毒措施，并定期更換濾材。

 

3.3系統(tǒng)確認

 

制藥用水系統(tǒng)應(yīng)進行確認以保證制備系統(tǒng)所生產(chǎn)、分配系統(tǒng)所供應(yīng)的水的質(zhì)量符合預期用途的要求。在水系統(tǒng)確認初期，應(yīng)盡可能增加微生物監(jiān)測的取樣點和取樣頻次，隨著系統(tǒng)穩(wěn)定和數(shù)據(jù)積累，根據(jù)運行和使用情況逐步減少取樣點和取樣頻次，形成日常運行時的取樣方案。水系統(tǒng)確認還應(yīng)包括微生物檢測方法的研究，包括培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度和時間、接種方式的選擇等。應(yīng)對系統(tǒng)確認期間檢出的微生物進行適當?shù)蔫b定，建立水系統(tǒng)微生物分布數(shù)據(jù)庫，便于后期的異常情況調(diào)查。起草和制定清潔、消毒和維護程序，并進行驗證。

 

3.4系統(tǒng)持續(xù)監(jiān)控和維護

 

經(jīng)驗證的制藥用水系統(tǒng)應(yīng)通過持續(xù)的監(jiān)測、控制和維護保證水質(zhì)穩(wěn)定。隨著系統(tǒng)驗證完成以及系統(tǒng)的逐漸穩(wěn)定，根據(jù)制水工藝、監(jiān)控數(shù)據(jù)和運行狀況，確定微生物取樣方案、檢測方法、微生物指標的警戒限度和糾偏限度、清潔消毒和維護程序等。在后續(xù)的運行和預防性維護過程中定期進行風險評估并采取改進措施。持續(xù)對運行過程進行監(jiān)控，對監(jiān)測數(shù)據(jù)定期進行回顧和分析，根據(jù)歷史數(shù)據(jù)調(diào)整警戒限度和糾偏限度。按照程序采取控制微生物和防止微生物生長繁殖的措施，例如溫度控制（高溫或低溫）、清潔、消毒或滅菌、定期更換濾材、正反沖洗及再生等。對于異常結(jié)果（超趨勢、超糾偏限度或發(fā)現(xiàn)新的微生物種屬及對工藝或產(chǎn)品具有潛在危害的微生物等），應(yīng)進行評估、調(diào)查和根本原因分析，根據(jù)需要采取糾正措施和預防措施。制定系統(tǒng)回顧的周期?；仡櫹到y(tǒng)運行以來的微生物監(jiān)測方案的合理性（取樣點的選擇、取樣頻次的確定、取樣方式的防污染措施等），微生物數(shù)量和種類變化情況，警戒限度和糾偏限度制定的合理性，異常結(jié)果的調(diào)查情況，清潔、消毒或滅菌程序的有效性，系統(tǒng)維護的執(zhí)行情況，糾正措施和預防措施的有效性等。

 

3.5其他微生物控制措施及風險提示

 

制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計、運行和維護的微生物控制措施還包括：保證管道內(nèi)壁、連接處光滑，材質(zhì)防腐蝕；與外界連通的閥門等處注意防污染設(shè)計；避免存在死角；預處理單元定期采用反沖、化學或熱消毒、再生、更換濾材等；保證原水質(zhì)量；保證一定的水流量，防止水流停滯；控制系統(tǒng)內(nèi)溫度；適當位置安裝紫外燈消毒；定期進行熱消毒或滅菌；進行適當?shù)幕瘜W清潔和消毒；定期檢查，維護，更換O形圈、墊圈等零部件等。

 

制藥用水的微生物監(jiān)測具有一定局限性。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對制藥用水系統(tǒng)中存在的微生物類群特點、檢測方法進行充分的研究和驗證，同時考慮制藥用水的類別、預期用途與可接受標準，基于風險確定微生物監(jiān)測方案，配合合理的微生物污染控制措施，保證制備系統(tǒng)所生產(chǎn)、分配系統(tǒng)所供應(yīng)的水的質(zhì)量穩(wěn)定且符合要求。另外，寡養(yǎng)型微生物一旦進入無菌產(chǎn)品，在無菌檢查的培養(yǎng)體系中可能無法檢出，存在漏檢的可能，因此，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)用水應(yīng)關(guān)注這類微生物的監(jiān)測和控制。

 

《中國藥典》2025版-9209 制藥用水微生物監(jiān)測和控制指導原則