制藥用水系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)，通常分為制備系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。在藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)制藥用水系統(tǒng)的相關(guān)缺陷。對制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測、確認(rèn)與驗證、運行維護(hù)、設(shè)計常見問題進(jìn)行分析和總結(jié)，為制藥企業(yè)提升制藥用水系統(tǒng)管理水平提供參考，同時為藥品檢查工作提供借鑒。
制藥用水系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)。水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備，通常分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水[1]。水具有良好的溶劑性能，并且雜質(zhì)較少，不但參與制劑的組成，還通常作為清潔劑、消毒劑的重要成分存在。水極易滋生微生物，不同用途的制藥用水均有各自的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中微生物是重要的質(zhì)量指標(biāo)，其質(zhì)量控制不僅直接影響環(huán)境清潔后直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備、工器具微生物水平，對工藝用水參與制劑的產(chǎn)品更是至關(guān)重要。然而，不同于一般輔料可通過檢驗放行進(jìn)行質(zhì)量控制，工藝用水通常在使用時無法獲得當(dāng)前工藝用水的全部質(zhì)量檢測結(jié)果，其質(zhì)量的保障依賴于整個制水系統(tǒng)的運行和質(zhì)量控制情況。因此，制藥用水制備與儲存分配系統(tǒng)通常被視為制藥生產(chǎn)的直接影響系統(tǒng)，對其設(shè)計、安裝、確認(rèn)、運行和維護(hù)等提出了明確要求。制藥用水系統(tǒng)通常分為制備系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。制備系統(tǒng)一般包括原水儲罐、碳濾、軟化器、反滲透系統(tǒng)或電去離子獲得純化水，儲存于純化水儲罐，注射水則通常通過多效蒸餾機(jī)組從純化水制得。循環(huán)系統(tǒng)則負(fù)責(zé)將制藥用水從儲罐送至各預(yù)定使用點，主管路中的水以一定的速度持續(xù)返回儲罐內(nèi)，確保水質(zhì)持續(xù)符合預(yù)定要求。制藥用水系統(tǒng)是由管路、閥門和接頭將儲水罐、制備設(shè)施和使用點連接起來的系統(tǒng)。各國對制藥用水系統(tǒng)從設(shè)計、用途、運行維護(hù)、日常監(jiān)測和確認(rèn)與驗證均以藥品法規(guī)、技術(shù)指南等方式進(jìn)行規(guī)定，在規(guī)定的細(xì)節(jié)方面有差異，共同之處是以制藥用水的全生命周期質(zhì)量管理原則對其設(shè)計、安裝和確認(rèn)、運行和維護(hù)、日常監(jiān)測等提出了明確要求，如我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 年修訂》[2]正文第五章第六節(jié)、無菌藥品附錄第四十九條、WHO 官網(wǎng) GMP 指南附錄 2“WHO good manufacturing practices: waterfor pharmaceutical use”[3]、FDA《高純水系統(tǒng)檢查指南》[4]、EMA GMP 指南第 6 章 6.7～6.15 節(jié)[5]?！吨袊幍洹穂1]、《美國藥典》[6]、《歐洲藥典》[7]規(guī)定了制藥用水的制備方法和來源，電導(dǎo)率測定方法、儀器和操作參數(shù)，以及總有機(jī)碳測定方法和儀器要求。從國際藥品監(jiān)管檢查機(jī)構(gòu) 2018 年以來藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查缺陷中收集、篩選出了 92 條制藥用水相關(guān)缺陷，按照設(shè)計、運行維護(hù)、日常監(jiān)測、確認(rèn)與驗證進(jìn)行分類統(tǒng)計，其中日常監(jiān)測類缺陷出現(xiàn)頻率最高，占 38.04%，其次是確認(rèn)與驗證，占27.17%，再次是運行維護(hù)，占 22.83%，最后是設(shè)計缺陷，占 11.96%[8-10]。本文對制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測、確認(rèn)與驗證、運行維護(hù)、設(shè)計常見問題進(jìn)行分析和總結(jié)，為制藥企業(yè)提升制藥用水系統(tǒng)管理水平提供參考，同時為藥品檢查工作提供借鑒。
Part.01 制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測
應(yīng)定期對水系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)的化學(xué)和微生物監(jiān)測，以確保水質(zhì)持續(xù)符合要求。警戒限首先可基于初始確認(rèn)數(shù)據(jù)制定，然后根據(jù)后續(xù)的再確認(rèn)、日常監(jiān)測和調(diào)查中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行定期再評估。應(yīng)對持續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，以確定系統(tǒng)性能的任何制藥用水系統(tǒng)不良趨勢。定期監(jiān)測的取樣計劃應(yīng)能反映污染控制策略的要求，并應(yīng)包括所有制備系統(tǒng)出口和車間使用點，通過指定的時間間隔，以確保定期獲取代表性的水樣用于分析[5]。取樣計劃應(yīng)基于確認(rèn)數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮潛在最差情況取樣點，并應(yīng)確保每天至少包括 1 個用于生產(chǎn)工藝的代表性水樣[4]。
制藥用水系統(tǒng)日常監(jiān)測缺陷占比達(dá) 38.04%，是問題最集中部分，也是藥品檢查中最容易觀察到的問題，涉及水系統(tǒng)日常監(jiān)測計劃制定、取樣操作、水系統(tǒng)的警戒限和行動限制定、數(shù)據(jù)回顧分析、異常數(shù)據(jù)調(diào)查分析等方面的內(nèi)容。
常見問題包括：
（1）未依據(jù)風(fēng)險研判制定取樣計劃或監(jiān)測頻率設(shè)定不合理。如注射水系統(tǒng)取樣計劃未經(jīng)過評估；回水點每月測 1 次、日常監(jiān)測不包括微生物測試；對注射水系統(tǒng)關(guān)鍵點（送水、回水、制水等）每周取樣理化檢測、每兩周微生物監(jiān)測，將具體用水點評估為非關(guān)鍵點，僅每季度進(jìn)行理化檢測、每年進(jìn)行 1 次 TOC 檢測，監(jiān)測頻率與風(fēng)險不匹配等；企業(yè)未安裝 TOC 和電導(dǎo)率的在線監(jiān)測系統(tǒng)。
（2）水系統(tǒng)的警戒限和行動限未制定或制定不合理。如企業(yè)制藥用水日常監(jiān)測管理程序規(guī)定，警戒限和行動限的制定基于歷史數(shù)據(jù)，但企業(yè)并沒有進(jìn)行統(tǒng)計分析；警戒限的項目只有微生物，不包括內(nèi)毒素、電導(dǎo)率、TOC；水系統(tǒng)的警戒限和行動限沒有依據(jù)確認(rèn)報告制定，趨勢分析沒有使用 2σ 或3σ 方法；未制定到達(dá)警戒限和糾偏限的操作要求。
（3）取樣存在問題，如目前企業(yè)在回水點取樣監(jiān)測，缺少足夠的防止污染的措施；取樣點未編號，各檢測水樣無法追溯；未建立水的取樣操作規(guī)程；在取樣點噴灑消毒劑（70%乙醇）后立即取樣。
（4）回顧分析程序建立存在問題或回顧數(shù)據(jù)存在問題，如企業(yè)未建立水系統(tǒng)年度回顧程序，或企業(yè)按照文件要求對水系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行月回顧，但每次月回顧僅對當(dāng)月數(shù)據(jù)分析，未將歷史數(shù)據(jù)納入范圍，不利于及時發(fā)現(xiàn)異常趨勢；企業(yè)僅將送水、回水、制水點的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行年度回顧，未將作為疫苗稀釋劑使用點的監(jiān)測情況納入回顧范圍；制水系統(tǒng)年度回顧報告部分?jǐn)?shù)據(jù)與原始記錄結(jié)果不相符等。
（5）異常數(shù)據(jù)未開展調(diào)查或調(diào)查不充分，如未定義趨勢，超趨勢結(jié)果僅在接近行動限時開展調(diào)查、微生物檢測中觀察到顯著變化（與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 10/100CFU 相比高達(dá) 8 CFU），企業(yè)未啟動調(diào)查；年度回顧報告連續(xù)數(shù)周微生物監(jiān)測值上升，但僅以后續(xù)采集數(shù)據(jù)均合格作為結(jié)論，未進(jìn)一步分析原因等。
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