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摘要

藥理毒理學(xué)研究是藥物研發(fā)的重要評價內(nèi)容，是創(chuàng)新藥物應(yīng)用于人體前的第一道防線。依據(jù)國際通行要求及我國法規(guī)要求，藥物非臨床安全性評價研究應(yīng)當(dāng)在通過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(good laboratory practice，GLP)認(rèn)證的機構(gòu)開展。雖然部分藥理學(xué)研究和藥動學(xué)研究并未強制要求在GLP條件下開展，但數(shù)據(jù)可靠性仍是基本要求，研究應(yīng)滿足合規(guī)要求，并可能會接受現(xiàn)場檢查。本文通過對現(xiàn)場檢查關(guān)注進行分析，討論藥理毒理學(xué)研究中的質(zhì)量管理，探討藥理毒理學(xué)研究與檢查中的風(fēng)險管理，以期為藥理毒理學(xué)研究機構(gòu)通過質(zhì)量管理體系建設(shè)提升研究質(zhì)量提供參考，為藥理毒理學(xué)研究核查管理工作提供借鑒。

 

關(guān)鍵詞

藥理毒理學(xué)研究; 現(xiàn)場檢查; 質(zhì)量管理; 合規(guī)要求

 

藥理毒理學(xué)研究是探索藥物機制、研究藥物有效性和安全性的起始環(huán)節(jié)，是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)性工作，研究結(jié)果直接指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計，是藥物評價與受試者保護的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來源。藥理毒理學(xué)研究包括藥理學(xué)、毒理學(xué)和藥動學(xué)研究，其中藥理學(xué)研究表征藥物的作用機制和藥效學(xué)特征，毒理學(xué)研究評估藥物對機體的毒性作用，藥動學(xué)研究則會提供藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過程的信息。

藥理毒理學(xué)研究是藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)臨床試驗申請、新藥上市申請的重要評價指標(biāo)之一。因此，藥理毒理學(xué)研究的質(zhì)量和數(shù)據(jù)可靠性是支持藥物評價與藥品審評結(jié)論的基礎(chǔ)，也是注冊核查的重要組成部分。

 

1藥理毒理學(xué)研究的合規(guī)要求與現(xiàn)場檢查的法規(guī)依據(jù)

藥品研制全過程應(yīng)持續(xù)符合法定要求，《中華人民共和國藥品管理法》中指出藥物非臨床研究應(yīng)有與研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，保證有關(guān)數(shù)據(jù)、資料和樣品的真實性[1]。在注冊研制現(xiàn)場核查中，會通過實地確證、原始記錄審查等方式，確認(rèn)申報資料的真實性、準(zhǔn)確性和完整性[2]。

新修訂的《藥品注冊管理辦法》首次提出基于風(fēng)險開展藥品注冊研制現(xiàn)場檢查[3]，并在《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》和《藥品注冊核查工作程序(試行)》等配套文件中[2，4]，規(guī)定了注冊核查的啟動原則和核查標(biāo)準(zhǔn)。其中《藥品注冊核查要點與判定原則(藥理毒理學(xué)研究)(試行)》是藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查的重要依據(jù)和指導(dǎo)原則[5]。

注冊核查是指核實藥品注冊申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等，圍繞相關(guān)注冊申請事項申報資料中涉及的研制和生產(chǎn)情況，對研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場開展的核查活動以及必要的延伸檢查活動[2-3]。

藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查主要是對藥理毒理學(xué)情況的研究，包括藥理和/或毒理研究的條件、方案執(zhí)行情況、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告等方面進行核查?；谧孕枰惋L(fēng)險原則，可僅對部分藥理毒理學(xué)試驗項目的部分內(nèi)容進行核查[5]。因此，現(xiàn)場核查的內(nèi)容可能包括多個試驗類型，也可能僅涉及某一種試驗類型或者某一個試驗，如非臨床安全性評價研究、藥效學(xué)試驗、藥動學(xué)試驗等。此外，也會基于申報資料、舉報線索等發(fā)起有因等類型的檢查[2-3]。

 

2藥理毒理學(xué)研究的質(zhì)量管理要求

一般來說，藥理毒理學(xué)研究包括藥理學(xué)、藥動學(xué)、非臨床安全性評價和其他用于支持臨床研究的評估[6]，研究單位包括注冊申請人、通過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(good laboratory practice，GLP)認(rèn)證的機構(gòu)(以下簡稱“GLP機構(gòu)”)與生物樣本分析單位等合同研究組織、科研機構(gòu)等。其中非臨床安全性評價研究應(yīng)當(dāng)在GLP機構(gòu)開展，體系及質(zhì)量管理應(yīng)持續(xù)符合GLP要求[7]。

如上文所述，藥品研制全過程應(yīng)持續(xù)符合法定要求。對于參與藥理毒理學(xué)研究的非GLP機構(gòu)，雖然不要求經(jīng)過GLP認(rèn)證，但其質(zhì)量管理應(yīng)滿足研究真實、準(zhǔn)確、完整的要求，可參照GLP執(zhí)行。

《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求(試行)》的適用范圍是在中華人民共和國境內(nèi)從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動中產(chǎn)生的，應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門提供記錄與數(shù)據(jù)，其中包括對紙質(zhì)記錄、電子記錄、數(shù)據(jù)管理的細(xì)化要求[8]，對藥理毒理學(xué)研究的質(zhì)量管理具有很好的實踐指導(dǎo)意義。

 

3藥理毒理學(xué)研究的質(zhì)量管理關(guān)注考量

《藥品注冊核查要點與判定原則(藥理毒理學(xué)研究)(試行)》將檢查關(guān)注要點分為研究機構(gòu)和人員、設(shè)施、儀器設(shè)備、受試物/對照品、實驗系統(tǒng)、生物樣本、原始記錄部分。GLP將質(zhì)量管理規(guī)范分為組織機構(gòu)和人員、設(shè)施、儀器設(shè)備和實驗材料、實驗系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、質(zhì)量保證、資料檔案、委托方等部分進行闡述。本文分別對藥理毒理學(xué)研究中關(guān)鍵部分/環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理考量進行討論和分析。

3.1 研究機構(gòu)和人員

研究機構(gòu)是開展藥理毒理學(xué)研究的單位，應(yīng)具有相應(yīng)的人員、設(shè)施設(shè)備及質(zhì)量管理體系。研究人員是藥理毒理學(xué)研究的核心，只有科學(xué)、可靠、準(zhǔn)確地獲得試驗數(shù)據(jù)，才能準(zhǔn)確評價試驗藥物的安全性和有效性。

雖然嚴(yán)格來說，研究機構(gòu)和人員的信息完整準(zhǔn)確地呈現(xiàn)在申報資料中并不屬于研究本身的質(zhì)量管理。然而，機構(gòu)與人員是重要的被評價內(nèi)容。我國新修訂的《藥品注冊管理辦法》提出要基于風(fēng)險啟動注冊核查，《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》中啟動藥品注冊核查時考慮的風(fēng)險因素包括品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素，其中合規(guī)因素主要依據(jù)合規(guī)歷史進行劃分。因此，研究機構(gòu)和人員信息是評價合規(guī)風(fēng)險因素的基礎(chǔ)。

較易忽視的問題包括某一試驗在多個研究機構(gòu)開展但申報資料中僅報告一個研究機構(gòu)，未報告委托檢測機構(gòu)、病理報告出具單位等機構(gòu)。

在人員管理方面，教育背景、持續(xù)培訓(xùn)是研究人員(尤其是關(guān)鍵人員)履職與管理的重要保障。例如，美國FDA曾在一份警告信中將未完整記錄和匯報未預(yù)期異常、偏離情況等問題的責(zé)任歸屬于試驗項目負(fù)責(zé)人[9]。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)

從質(zhì)量管理體系建設(shè)角度，流程管理是質(zhì)量管理的核心部分，既體現(xiàn)管理層的管理承諾，又是實際工作的操作性保證，是降低主觀性的保障。其在藥理毒理學(xué)研究中的直接體現(xiàn)就是SOP，即為了有效實施和完成某一藥理毒理學(xué)研究具體操作而制定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。其核心是將細(xì)節(jié)進行標(biāo)準(zhǔn)化，減少試驗中每項工作不必要的差錯，從而保證藥理毒理學(xué)研究的質(zhì)量。

一般來說，GLP機構(gòu)均建設(shè)了相對完善的能涵蓋基本研究過程的SOP體系，但易忽視對特殊試驗過程或特殊試驗步驟的SOP制定; 機構(gòu)雖然會有基本的SOP培訓(xùn)，但也偶見未對試驗人員進行相關(guān)試驗操作培訓(xùn)的缺陷。

相較于GLP機構(gòu)，研發(fā)類實驗室在現(xiàn)場核查中被發(fā)現(xiàn)存在更多的SOP相關(guān)缺陷，如未制定試驗關(guān)鍵操作的SOP、未開展SOP培訓(xùn)、研究人員未遵循SOP要求等。

3.3 設(shè)施和儀器設(shè)備

完整配套的實驗設(shè)施和儀器設(shè)備是藥理毒理學(xué)研究順利進行和高質(zhì)量完成的重要保障，是確保試驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和可靠性的基石。例如，符合標(biāo)準(zhǔn)的動物設(shè)施能夠確保實驗動物處于健康穩(wěn)定的狀態(tài)，避免因環(huán)境因素導(dǎo)致動物生理狀態(tài)波動，進而影響實驗結(jié)果。

藥理毒理學(xué)中的設(shè)施主要是動物設(shè)施。由于申請“實驗動物使用許可證”需要滿足動物設(shè)施的相關(guān)要求，因此研究單位大多會重視動物設(shè)施的硬件建設(shè)，而軟件建設(shè)是質(zhì)量管理的薄弱點。

在儀器設(shè)備的管理中，一方面是儀器設(shè)備自身的校準(zhǔn)、驗證、確認(rèn)、維護應(yīng)能持續(xù)滿足預(yù)定用途，并按預(yù)設(shè)規(guī)定使用、記錄與維護; 另一方面，當(dāng)前的儀器設(shè)備大多配備計算機系統(tǒng)，計算機系統(tǒng)管理與數(shù)據(jù)可靠性是保障研究質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是整個藥理毒理學(xué)研究中最薄弱的環(huán)節(jié)之一。

雖然帳號登錄、權(quán)限管理、審計追蹤、數(shù)據(jù)備份的重要性均已引起廣泛認(rèn)可與關(guān)注，然而，未進行權(quán)限設(shè)置或權(quán)限設(shè)置不合理、未開啟審計追蹤、電子數(shù)據(jù)未進行歸檔或備份等缺陷在現(xiàn)場檢查中仍時有發(fā)生。

3.4 受試物與對照品管理

受試物是藥理毒理學(xué)研究獲得可信結(jié)果的基礎(chǔ)。如果受試物存在問題，藥理毒理學(xué)研究的結(jié)果可能失去了技術(shù)評價的價值，甚至可能誤導(dǎo)新藥的后期開發(fā)。受試物的管理應(yīng)該滿足對受試物/對照品的保護、對實驗動物的保護、對研究人員的保護。

受試物在使用前通常經(jīng)過運輸、保存、領(lǐng)用、配制、配制后保存等過程，這些過程均可能影響受試物性質(zhì)，從而影響藥理毒理學(xué)研究的結(jié)果。運輸、交接與存儲/暫存、領(lǐng)用/發(fā)放/使用/返還、配制/分析/留樣等整個管理鏈條的各環(huán)節(jié)均應(yīng)按方案和SOP執(zhí)行，并需要保存完整記錄。偏差與異常情況應(yīng)被記錄、分析，并在總結(jié)報告中體現(xiàn)。

隨著制藥行業(yè)的發(fā)展，被評價藥物中包括越來越多的生物制品、細(xì)胞產(chǎn)品、復(fù)雜制劑、藥械組合產(chǎn)品等，藥理毒理學(xué)研究單位難以獨立判斷受試物性質(zhì)，無法獨立開發(fā)分析方法，因此越來越強調(diào)與委托方的溝通與交流，共同保證對受試物/對照品的科學(xué)管理。

當(dāng)受試物屬于精神類藥品時，應(yīng)按照精神類藥品的管理要求單獨控制管理。

3.5 實驗系統(tǒng)管理

藥理毒理學(xué)研究目的是闡明藥物的藥效作用、作用機制、毒性反應(yīng)特征，預(yù)測藥物的臨床有效性和安全性，判斷其能否進入臨床試驗，并為臨床試驗的設(shè)計和臨床合理用藥提供參考，所以合理選擇實驗系統(tǒng)是藥理毒理學(xué)研究的重要基礎(chǔ)。除實驗動物外，藥理毒理學(xué)研究還可能使用到離體器官及組織、體外培養(yǎng)的細(xì)胞、細(xì)胞膜片段、細(xì)胞器、受體、離子通道和酶等。

實驗動物的管理重點包括來源記錄、給藥前適應(yīng)性訓(xùn)練與確認(rèn)、給藥后觀察、異常情況處理、治療用藥物記錄與報告等。

對于體外實驗系統(tǒng)，容易發(fā)生的缺陷包括未見細(xì)胞來源證明、無細(xì)胞的復(fù)蘇/凍存/使用管理記錄、細(xì)胞傳代記錄不完整、機構(gòu)自行制備失活細(xì)胞時未見制備記錄等。

3.6 生物樣本

在藥理毒理學(xué)研究過程中，可能會收集各種生物標(biāo)本(組織、血液、其他體液)進行分析。不同的生物樣本具有不同的穩(wěn)定性要求，這就要求機構(gòu)應(yīng)完整保存生物樣本采集、標(biāo)識、運輸、保存、交接、處理、分析檢測等過程的相關(guān)記錄。

特別是在動力學(xué)相關(guān)試驗中，給藥與生物樣本采集的時間、生物樣本交接與運輸/存儲條件、前處理過程等均需要完整記錄。雖然《藥品注冊核查要點與判定原則(藥物臨床試驗)(試行)》中的“生物樣品分析部分現(xiàn)場核查要點”適用范圍不包括藥理毒理學(xué)研究，但對于生物樣本檢測分析的質(zhì)量管理具有非常好的參考價值，無理由數(shù)據(jù)選用/棄用、重分析等都是質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的重點。

3.7 原始記錄

原始記錄是證明申請人或其委托人確實進行了相關(guān)研究工作的有力證據(jù)。通過原始記錄可以清晰地了解到研究工作的開展過程和實際操作情況，真實、規(guī)范、完整的原始記錄才能夠保證藥品研究結(jié)果的真實可靠。

《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求(試行)》是對原始記錄管理的良好參考，全過程信息真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯是原始記錄管理的根本原則。《藥品注冊核查要點與判定原則(藥理毒理學(xué)研究)(試行)》中明確規(guī)定: 編造或者無合理解釋地修改試驗記錄是核查認(rèn)定“不通過”的情形之一。

雖然“計算機化系統(tǒng)”“數(shù)據(jù)完整性”2項術(shù)語經(jīng)常共同出現(xiàn)，但對數(shù)據(jù)完整性的要求同樣適用于紙質(zhì)記錄。對于紙質(zhì)記錄，原始數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)直接記載于規(guī)定的記錄上，記錄的設(shè)計與管理應(yīng)滿足實際用途，采取防止替換或篡改的管理方式。

若采用不受控的普通辦公文檔記錄試驗過程，僅在歸檔時打印，則不能保障記錄的及時性; 若使用預(yù)設(shè)的步驟描述作為操作記錄，則無法體現(xiàn)實際試驗過程; 紙質(zhì)記錄采用不受控打印紙，并且管理流程無法保證及時歸檔，則無法防止記錄替換。在記錄操作層面，若關(guān)鍵環(huán)節(jié)記錄缺失則無法還原試驗過程，若修改記錄不規(guī)范則無法避免無理由修改。

此外，藥理毒理學(xué)研究資料作為藥品注冊申報資料中的重要組成部分，為開展藥物臨床試驗和/或藥品上市提供重要的非臨床有效性和安全性信息，申報資料的真實完整對審評員準(zhǔn)確評估藥品的安全性和有效性具有非常重要的意義?，F(xiàn)場檢查也發(fā)現(xiàn)有申報資料數(shù)據(jù)/分析錯誤、與原始記錄不一致、報告內(nèi)容不完整等缺陷或未對異常情況或方案偏離進行分析與報告的情況。

 

4藥理毒理學(xué)研究中的風(fēng)險管理

對于全行業(yè)而言，風(fēng)險管理都是當(dāng)前的通用管理理念，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(International Standard Organization，ISO)在各標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，發(fā)布系列風(fēng)險相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，包括: ISO31000《風(fēng)險管理原則和指南》、ISO31010《風(fēng)險管理風(fēng)險評估技術(shù)》、ISO31004《風(fēng)險管理ISO31000實施指南》、ISO31073《風(fēng)險管理術(shù)語》等，提供各行業(yè)通用的質(zhì)量管理框架和原則。隨著ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險管理》、Q10《藥品質(zhì)量體系》等文件的廣泛使用與遵循，風(fēng)險管理理念在制藥行業(yè)也逐步實現(xiàn)向各環(huán)節(jié)的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。對于注冊核查而言，基于風(fēng)險開展核查主要體現(xiàn)在2個維度: ①檢查計劃，包括被核查單位的選擇、研究項目的選擇等。②檢查現(xiàn)場的關(guān)注重點與抽查內(nèi)容。

我國新版《藥品注冊管理辦法》要求，審評過程中基于風(fēng)險啟動藥品注冊核查，相關(guān)技術(shù)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時限內(nèi)完成核查?；陲L(fēng)險的基礎(chǔ)是識別風(fēng)險、評價風(fēng)險?！端幤纷院瞬闄z驗啟動工作程序(試行)》中提出，基于品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素進行風(fēng)險程度/情形劃分，在研發(fā)生產(chǎn)主體維度，風(fēng)險程度劃分主要依據(jù)歷史監(jiān)督評價結(jié)果。

參考藥品生產(chǎn)場地的基于風(fēng)險的檢查，國際藥品認(rèn)證合作組織(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme，PIC/S)對藥品監(jiān)管機構(gòu)良好操作規(guī)范(good manu facturing practice，GMP)檢查體系的審計清單中也包括了基于風(fēng)險制定檢查計劃的要求，并提供《基于風(fēng)險的GMP檢查計劃推薦模型》，以指導(dǎo)檢查機構(gòu)制定檢查計劃時基于風(fēng)險確定檢查頻率、范圍以及場地的檢查優(yōu)先級排序。在檢查場地風(fēng)險評級中主要包括場地內(nèi)在風(fēng)險(生產(chǎn)過程、產(chǎn)品復(fù)雜性等)與上次檢查的合規(guī)風(fēng)險兩方面[10-11]。

從監(jiān)管科學(xué)的角度來看，監(jiān)管數(shù)據(jù)是寶貴的評價基礎(chǔ)，標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)積累是數(shù)據(jù)有效使用的基礎(chǔ)，評估工具的開發(fā)與應(yīng)用則是有效提及數(shù)據(jù)信息的基礎(chǔ)。隨著數(shù)字技術(shù)的廣泛應(yīng)用，針對監(jiān)管方使用需求的數(shù)字化風(fēng)險評估工具的開發(fā)將有利于促進對風(fēng)險的識別與評價，為監(jiān)管決策提供有用信息。其中，監(jiān)管數(shù)據(jù)的數(shù)字化和標(biāo)準(zhǔn)化是開發(fā)與應(yīng)用評估工具的基礎(chǔ)。依據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查要點和判定原則》《藥品注冊核查要點與判定原則(藥理毒理學(xué)研究)(試行)》等指導(dǎo)文件，當(dāng)前已實現(xiàn)檢查發(fā)現(xiàn)問題的數(shù)字化標(biāo)識。在此基礎(chǔ)上，領(lǐng)域內(nèi)已有關(guān)于風(fēng)險評價工具的探索研究[12-13]。

 

5討論

藥理毒理學(xué)研究是藥物研究與評價中的重要組成部分，其質(zhì)量管理的重要性已無須贅述。藥理毒理學(xué)研究機構(gòu)要充分理解數(shù)據(jù)可靠性的相關(guān)要求，對數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程進行質(zhì)量控制。

除法規(guī)要求外，藥理毒理學(xué)研究中的質(zhì)量管理還可以借鑒與參考其他相關(guān)質(zhì)量管理理念，例如: ICH Q8《藥品研發(fā)》中提出，采用質(zhì)量源于設(shè)計和質(zhì)量風(fēng)險管理有助于推進以科學(xué)和風(fēng)險為基礎(chǔ)的管理模式[14]。ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險管理》指出對質(zhì)量風(fēng)險管理正式性的理解會使資源得到更有效的利用，但主觀性可以直接影響管理和決策的有效性，因此管理并最大限度地降低主觀性非常重要[15]。ICH E8《臨床研究的一般考慮》認(rèn)為研究的主要目的應(yīng)反映研究問題，并清晰明確地表述，研究的質(zhì)量應(yīng)與研究目的相符，并提出識別關(guān)鍵質(zhì)量因素的考慮[6]。雖然這些文件的適用范圍并不一定包括藥理毒理學(xué)研究，但質(zhì)量管理方面的先進理念是值得學(xué)習(xí)與借鑒的。

隨著基礎(chǔ)研究與工程技術(shù)的發(fā)展，藥物研發(fā)與評價已進入新的階段，并持續(xù)快速發(fā)展，顛覆性治療產(chǎn)品不斷出現(xiàn)，先進評價方法層出不窮，數(shù)字化系統(tǒng)等現(xiàn)代化管理工具已得到廣泛應(yīng)用。因此，對藥理毒理學(xué)研究的質(zhì)量管理也應(yīng)在先進理念的指導(dǎo)下，充分借鑒其他行業(yè)或領(lǐng)域的經(jīng)驗，采用系統(tǒng)與科學(xué)的方式選用相稱的質(zhì)量管理方法。

先進的質(zhì)量管理不僅應(yīng)用于研究本身，也是現(xiàn)場核查等合規(guī)評價的要求。合理運用數(shù)學(xué)模型，使模糊的風(fēng)險具象化，為被檢查機構(gòu)提供預(yù)防風(fēng)險和糾正問題的量化信號，為監(jiān)管方實現(xiàn)更清晰的“風(fēng)險畫像”，通過計算機技術(shù)輔助，進一步提高風(fēng)險評價效率，這將是監(jiān)管科學(xué)中具有實踐需求的研究方向。