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本文適用于動物來源的脫細胞基質(zhì)材料制成的、借助手術(shù)方式替代人體皮膚表面或眼表面、并且在手術(shù)過程結(jié)束后留在人體內(nèi)30日（含）以上或被人體吸收的創(chuàng)面修復(fù)醫(yī)療器械產(chǎn)品。本文中涉及的脫細胞基質(zhì)材料，不含活細胞，保留了原細胞外基質(zhì)的主要成分及結(jié)構(gòu)，形態(tài)是固態(tài)的膜或片狀，可包含引流孔。本文不適用于顆粒/微粒形態(tài)的脫細胞基質(zhì)材料產(chǎn)品和創(chuàng)面的臨時覆蓋物或敷料，其他相關(guān)產(chǎn)品可參考本文適用部分。

脫細胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料的結(jié)構(gòu)與組成

描述產(chǎn)品預(yù)期適用的創(chuàng)面情況、創(chuàng)面具體部位（若適用）、類型（如致傷因素）、程度或深度等。描述產(chǎn)品的使用方式、在創(chuàng)面愈合和修復(fù)過程中發(fā)揮的作用、隨愈合和修復(fù)過程中產(chǎn)品的降解規(guī)律與特征。

描述產(chǎn)品外觀、形狀、尺寸，并提供產(chǎn)品的宏觀及微觀形貌照片。描述材料成分、交聯(lián)情況（如是，明確交聯(lián)劑、交聯(lián)機理）、保存狀態(tài)（如為濕態(tài)保存，明確保存液）、滅菌方式及貨架有效期。

脫細胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料的主要風(fēng)險

開發(fā)者宜根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械應(yīng)用》、YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)、《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等，對產(chǎn)品全生命周期進行風(fēng)險管理，包括原材料收集及儲運、加工制造、包裝和滅菌、終產(chǎn)品儲運、使用等各個環(huán)節(jié)，開展包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、剩余風(fēng)險判定、綜合風(fēng)險判定的風(fēng)險管理研究。

脫細胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料的研究要求

1物理性能研究

1.1開展產(chǎn)品的脫細胞效果及組織結(jié)構(gòu)研究，宜通過與原細胞外基質(zhì)進行對比的方式，聯(lián)合組織學(xué)分析、電子顯微鏡、顯微CT(Micro CT)等多種方法進行評價，觀察項目包含殘留細胞、細胞核及細胞碎片的數(shù)量，組成成分定性及分布，膠原蛋白纖維排列、分離、斷裂情況，形成的孔隙形態(tài)、尺寸大小、連通情況等。

1.2結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計，開展產(chǎn)品孔結(jié)構(gòu)的研究，如孔隙率等。

1.3開展產(chǎn)品外觀、尺寸的驗證研究，宜關(guān)注厚度在批次內(nèi)、批次間的一致性。

1.4開展產(chǎn)品的力學(xué)性能研究，包括拉伸強度及拉伸伸長率、縫合強度、撕裂強度、連接/結(jié)合強度等，不適用的項目開展理由研究。

若由于產(chǎn)品不均一性導(dǎo)致力學(xué)性能指標(biāo)的范圍過大，宜進行針對性的完善，如不同方向上力學(xué)性能不同的需分別進行研究；或根據(jù)厚度的不同制定差異化的力學(xué)性能指標(biāo)等。用于皮膚創(chuàng)面修復(fù)的產(chǎn)品，若適用，其力學(xué)性能宜與皮膚組織具有類似的彈性和延展性、抗壓縮性能，制定指標(biāo)并研究。

1.5開展產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性研究。不同膠原蛋白類型、膠原蛋白的變性及交聯(lián)會導(dǎo)致熱穩(wěn)定性的變化，根據(jù)產(chǎn)品特性制定相關(guān)的指標(biāo)，如熱收縮溫度和/或熱變性溫度等。

1.6采用交聯(lián)處理的產(chǎn)品，開展交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究。

1.7用于角膜創(chuàng)面修復(fù)的產(chǎn)品，開展透光性能研究。

1.8如產(chǎn)品臨床使用前需進行清洗、復(fù)水處理，宜開展操作方法對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及性能的影響的研究。

2化學(xué)表征及性能研究

開展產(chǎn)品主要成分及含量的研究，如總蛋白含量、膠原蛋白類型及含量、總糖、糖胺聚糖等。適用時，對產(chǎn)品中預(yù)期存在的其他組成成分進行識別和檢驗，必要時開展其定性定量驗證研究。如含有保存液，宜對保存液相關(guān)指標(biāo)進行驗證。

對產(chǎn)品中非預(yù)期成分的殘留（如脂肪殘留、細胞成分殘留等）進行研究，必要時制定質(zhì)量控制指標(biāo)。

對原材料收集、生產(chǎn)過程中引入并可能殘留在產(chǎn)品中的各類添加劑（包括并不限于消毒劑、脫細胞試劑、交聯(lián)劑、化學(xué)滅菌劑、溶劑、加工助劑等）、添加劑中的雜質(zhì)以及生產(chǎn)過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等進行梳理，經(jīng)風(fēng)險分析認(rèn)為必要的，制定檢驗方法和可接受限量，開展方法學(xué)驗證研究，開展可接受限量的制定依據(jù)和安全性分析研究。

3降解研究

開展體外降解研究。體外降解試驗條件宜模擬產(chǎn)品的臨床使用環(huán)境，研究降解產(chǎn)物、降解時間、產(chǎn)品性能的變化。對于適宜的指標(biāo)可考慮采用加速降解的方式。如使用體外降解的數(shù)據(jù)評估體內(nèi)降解特性時，需開展合理性說明研究。

宜開展產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的降解規(guī)律、降解周期、降解速率、降解過程中性能的變化、降解產(chǎn)物的代謝的文獻或研究。

采用交聯(lián)工藝處理的并預(yù)期可降解的產(chǎn)品，宜關(guān)注交聯(lián)部分的降解產(chǎn)物。

4生物學(xué)評價研究

此類產(chǎn)品屬于與損傷表面及組織持久接觸的醫(yī)療器械，開發(fā)者宜按照GB/T 16886.1給出的評價流程圖進行評價，標(biāo)示采用的路徑，描述產(chǎn)品所用原材料及所有添加劑、加工助劑的成分信息。

根據(jù)GB/T 16886.1，宜考慮的生物學(xué)評價終點包括細胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性試驗、致癌性。其中致癌性、慢性全身毒性可綜合申報產(chǎn)品組成材料（包括可能殘留的加工助劑）的境內(nèi)外上市后臨床應(yīng)用情況進行評價。

5細菌內(nèi)毒素殘留研究

闡述開發(fā)者控制產(chǎn)品細菌內(nèi)毒素殘留的措施，制定細菌內(nèi)毒素殘留限量指標(biāo)，開展限量指標(biāo)的制定依據(jù)和驗證研究。

6生物源材料的安全性研究

開展原材料的來源、獲取、加工、保存、測試和處理過程的研究，并按照以下要求開展研究。

6.1病毒和/或傳染性因子滅活和去除的評價和研究

闡述原材料來源，說明生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程。

動物源性來源的產(chǎn)品，按照YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)、《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，開展從源頭和工藝過程兩方面控制病毒和/或傳染性因子的研究，包括并不限于飼養(yǎng)、運輸、屠宰，取材、加工處理、使用過程等環(huán)節(jié)，開展各環(huán)節(jié)的控制措施研究。對于原材料應(yīng)用比較成熟，且滅活工藝相對成熟的產(chǎn)品，開發(fā)者可采用文獻或歷史數(shù)據(jù)對病毒滅活效果進行評價。如上述資料不充分，宜按照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》最新修訂版的要求，開展病毒滅活/去除有效性驗證研究。

針對牛、羊來源產(chǎn)品可能的傳染性海綿狀腦病風(fēng)險，參考《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4，開展評估報告及支持性研究。

6.2免疫原性

免疫原性評價資料一般包含免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻數(shù)據(jù)資料、免疫毒理學(xué)試驗資料、免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制資料以及免疫原性相關(guān)不良事件資料等。

6.2.1免疫毒理學(xué)試驗

開發(fā)者可根據(jù)申報產(chǎn)品與已在境內(nèi)上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、加工工藝等）上的可比性和免疫原性風(fēng)險評價相關(guān)文獻數(shù)據(jù)的充分性決定是否進行免疫毒理學(xué)試驗。參考GB/T 16886.20進行本產(chǎn)品的免疫毒理學(xué)評價，并宜在GB/T 16886.1中的試驗項目中提前考慮并納入免疫毒性的評價指標(biāo)。參考GB/T 16886.6、GB/T 16886.10、GB/T 16886.11、YY/T 0606、YY/T 1465等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行體內(nèi)、體外免疫毒理學(xué)檢驗和評價。如有新發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)驗證的方法也可采用。開展免疫原性毒理學(xué)試驗的充分性分析研究?？紤]不同的接觸方式、劑量水平、降解過程對免疫原性的影響，并進行驗證。

免疫反應(yīng)途徑可能與此類產(chǎn)品的組織修復(fù)機制有關(guān)，因此組織修復(fù)機制相關(guān)的評價研究結(jié)果也可用于免疫毒性/免疫原性評價的補充分析。

6.2.2免疫原性風(fēng)險研究及質(zhì)量控制

結(jié)合工藝驗證對產(chǎn)品中可能引起免疫原性的物質(zhì)殘留（如各類細胞成分）及其免疫原性風(fēng)險進行研究，制定適宜的免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制項目及可接受指標(biāo)，并論述質(zhì)量控制項目及指標(biāo)的合理性、充分性?？赏ㄟ^殘留DNA數(shù)量及片段分析，殘留細胞、細胞核及細胞碎片數(shù)量、殘留α-Gal抗原等適用的指標(biāo)進行控制。

可接受指標(biāo)的制定應(yīng)與驗證結(jié)果相一致，開展指標(biāo)制定依據(jù)研究，開展該控制水平下產(chǎn)品用于預(yù)期用途的免疫原性風(fēng)險可接受的分析研究。

7滅菌確認(rèn)

明確產(chǎn)品的滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），開展符合相應(yīng)滅菌驗證標(biāo)準(zhǔn)的滅菌確認(rèn)研究，如GB 18280、GB 18279、YY 0970等。開展滅菌工藝的選擇、產(chǎn)品及包裝的耐受性、滅菌工藝對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及性能影響的驗證研究。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并開展其確定依據(jù)研究。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇等適用的相關(guān)衍生物在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限，并開展制定依據(jù)研究。

8動物試驗

參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需進行動物試驗。如需進行動物試驗，參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》開展。

開展動物試驗前宜充分搜集文獻，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途進行試驗設(shè)計，明確試驗?zāi)康?，開展各項要素的設(shè)計依據(jù)研究，如受試器械及對照組、動物種類、基本要素（性別、年齡、體重等）、疾病模型、動物數(shù)量、觀察點及評價指標(biāo)等。關(guān)于疾病模型，宜開展致傷方式、損傷面積及程度的制定依據(jù)研究。觀察項目宜包含創(chuàng)面上皮化情況、血管化情況、組織病理學(xué)觀察、植入物的降解和轉(zhuǎn)歸重塑時間等。角膜植片產(chǎn)品宜進一步觀察角膜水腫、角膜透明情況等。適用時，在動物試驗中合并觀察免疫原性的相關(guān)指標(biāo)。