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種植用口腔骨填充材料一般與膜材料聯(lián)合使用，在口腔種植手術(shù)中用于重建缺失牙患者口內(nèi)種植區(qū)的牙槽骨骨組織，解決缺失牙患者口內(nèi)種植區(qū)水平或垂直骨量不足的問(wèn)題，具體包括：拔牙后、殘根拔除術(shù)后拔牙窩填充；牙槽嵴恢復(fù)；牙周疾病引起的牙槽骨缺損修復(fù)。本文適用于動(dòng)物源性異種骨植入材料，經(jīng)脫脂、脫蛋白、煅燒等工藝制成。對(duì)于含有機(jī)植骨材料成分（如膠原等）或添加有賦型劑（如羧甲纖維素鈉、透明質(zhì)酸鈉、甘油等）的復(fù)合植骨材料、含生長(zhǎng)因子或含有納米級(jí)材料的骨填充材料也可參考。

 

種植用口腔骨填充材料的類(lèi)別

種植用口腔骨填充材料包括天然植骨材料和人工合成植骨材料。天然植骨材料包括同種異體骨、異種骨（動(dòng)物源性骨）。人工合成植骨材料包括磷酸鈣類(lèi)生物陶瓷（如羥基磷灰石、β-磷酸三鈣等）、硅鈣類(lèi)生物活性玻璃等。

 

種植用口腔骨填充材料的工作原理

闡述產(chǎn)品的原材料（動(dòng)物源性產(chǎn)品應(yīng)明確其組織類(lèi)型、取材部位、種屬、地理來(lái)源、年齡等）、結(jié)構(gòu)及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，開(kāi)展產(chǎn)品整體/局部結(jié)構(gòu)示意圖（如粉體的粒徑大小、塊體的形狀尺寸等）研究、掃描電鏡照片（如表面結(jié)構(gòu)、孔隙特性）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機(jī)理、降解產(chǎn)物、預(yù)期降解時(shí)間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無(wú)菌有效期。

 

種植用口腔骨填充材料的主要風(fēng)險(xiǎn)

開(kāi)發(fā)者需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)管理研究（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。同時(shí)針對(duì)其作為動(dòng)物源性材料制成的產(chǎn)品，需參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》、GB/T 44353動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 0771動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理控制。

 

種植用口腔骨填充材料的主要性能指標(biāo)

1物理和機(jī)械性能指標(biāo)

1.1 外觀。

1.2 規(guī)格裝量。對(duì)于粉狀產(chǎn)品，需要明確產(chǎn)品的粒徑范圍、裝量及公差；對(duì)于塊狀、柱狀產(chǎn)品，需要明確其尺寸及公差，對(duì)于特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出現(xiàn)型號(hào)規(guī)格交疊。

1.3 密度/容重。

1.4 結(jié)構(gòu)特征（如適用）。包含總孔隙率、孔徑大小、孔徑分布等。

1.5 力學(xué)性能（如適用）。對(duì)于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，開(kāi)展力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）研究。

2化學(xué)性能指標(biāo)

2.1 晶相分析（如適用）。包括相成分、含量、結(jié)晶度。

2.2 鈣磷原子比。

2.3 紅外吸收光譜。

2.4 酸堿度。

2.5 水分含量或干燥失重。

2.6 重金屬（以Pb計(jì)）。

2.7 微量元素含量。包括砷、鎘、汞、鉛等元素含量，如必要（例如工藝等環(huán)節(jié)中引入的其他元素）需開(kāi)展更多的元素定量檢測(cè)。

2.8 有機(jī)相含量的測(cè)定（如適用）。例如：雜蛋白含量、脂肪含量等。

2.9 添加物或助劑殘留量。

3其他指標(biāo)

3.1 無(wú)菌。

3.2 環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

 

種植用口腔骨填充材料研究要求

1物理和機(jī)械性能研究

1.1非臨床物理和機(jī)械性能研究

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中物理和機(jī)械性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，開(kāi)展采用的原因及理論基礎(chǔ)研究，開(kāi)展涉及的研究、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本研究。

1.2 尺寸研究

開(kāi)展產(chǎn)品尺寸研究。以粉末形式開(kāi)展的產(chǎn)品開(kāi)展粒度及分布研究，明確尺寸確定依據(jù)，對(duì)于含有不同粒度規(guī)格的產(chǎn)品，詳述各規(guī)格應(yīng)用場(chǎng)景、使用選擇依據(jù)；以塊狀、柱狀形式開(kāi)展的產(chǎn)品研究，結(jié)合臨床使用部位、使用方式及同類(lèi)產(chǎn)品尺寸設(shè)計(jì)，詳述尺寸確定依據(jù)。

1.3結(jié)構(gòu)特性研究

開(kāi)展產(chǎn)品孔結(jié)構(gòu)形貌特征研究，包括產(chǎn)品宏觀、微觀形貌特征。開(kāi)展孔隙結(jié)構(gòu)尺寸的研究資料，如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、內(nèi)部連通性等。詳述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)依據(jù)。

對(duì)于添加有造孔劑的產(chǎn)品，開(kāi)展造孔劑選擇依據(jù)研究，明確造孔劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和用量，描述造孔劑去除的原理和過(guò)程，提交造孔劑及其反應(yīng)產(chǎn)物殘留的控制和驗(yàn)證資料。

1.4力學(xué)性能研究（如適用）

對(duì)于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，開(kāi)展力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）的研究。所提交研究報(bào)告需詳細(xì)列明具體試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)果接受依據(jù)等。

2化學(xué)/材料表征研究

2.1化學(xué)/材料性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中化學(xué)/材料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，開(kāi)展采用的原因及理論基礎(chǔ)研究，開(kāi)展涉及到的研究資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本研究。如果在制造過(guò)程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)植入物原材料及加工過(guò)程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。

開(kāi)發(fā)者需開(kāi)展的研究包括但不限于下列內(nèi)容：

2.1.1晶相分析研究

對(duì)于包含結(jié)晶相成分的，開(kāi)展結(jié)晶度研究，開(kāi)展晶體尺寸、結(jié)晶相成分及含量、有機(jī)相物質(zhì)的含量研究，對(duì)于水分或/和有機(jī)相成分是產(chǎn)品設(shè)計(jì)中預(yù)期的組成成分時(shí)，開(kāi)展具體的設(shè)計(jì)依據(jù)研究。

2.1.2開(kāi)展主要成分的化學(xué)表征研究。明確鈣磷原子比，開(kāi)展紅外吸收光譜分析研究。

2.1.3開(kāi)展酸堿度研究。

2.1.4體外降解性能研究。

開(kāi)展產(chǎn)品完全降解或降解至穩(wěn)態(tài)的體外降解研究，可參照GB/T 16886.14《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量》對(duì)產(chǎn)品降解的適用性開(kāi)展研究，如適用，需模擬產(chǎn)品臨床預(yù)期植入環(huán)境，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的降解率、降解各時(shí)間點(diǎn)性能變化以及降解產(chǎn)物，分析產(chǎn)品降解率及降解產(chǎn)物對(duì)微環(huán)境的影響，結(jié)合臨床預(yù)期用途，論述產(chǎn)品滿(mǎn)足臨床需求。開(kāi)展降解周期及各觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定依據(jù)研究，需結(jié)合產(chǎn)品臨床預(yù)期使用情形，結(jié)合同類(lèi)已上市產(chǎn)品降解性能論述該產(chǎn)品降解周期的可接受性。

3生物學(xué)特性研究

生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，參考《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)可參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》附錄A相關(guān)要求，一般包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)（或口腔黏膜刺激試驗(yàn)）、材料介導(dǎo)的致熱性、細(xì)菌內(nèi)毒素、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性，必要時(shí)，開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)研究。

4生物安全性研究

對(duì)于動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，需明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》開(kāi)展產(chǎn)品生物安全性研究。主要涉及原材料來(lái)源控制的安全性研究，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗(yàn)證性研究，產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性研究。

對(duì)于通過(guò)脫細(xì)胞工藝去除免疫原性物質(zhì)的產(chǎn)品，可通過(guò)殘留細(xì)胞數(shù)量、殘留DNA數(shù)量和/或殘留α-Gal抗原的數(shù)量等指標(biāo)進(jìn)行控制，開(kāi)展數(shù)據(jù)及結(jié)果分析研究。

5動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。

如開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需選取合適的動(dòng)物模型，如犬牙槽骨缺損修復(fù)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的有效性及安全性。開(kāi)發(fā)者需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類(lèi)的適用性并開(kāi)展支持性研究，說(shuō)明牙槽骨骨缺損類(lèi)型、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動(dòng)物樣本量、觀察周期、觀察時(shí)間點(diǎn)、對(duì)照樣品、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)分組（注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼?yàn)組、已上市同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)照組、空白對(duì)照組等）、動(dòng)物造模的有效性等動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的確定依據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況、填充部位是否塌陷，術(shù)區(qū)軟組織有無(wú)紅腫、開(kāi)裂等不良反應(yīng)等）、影像學(xué)觀察（如成骨效果，包括但不限于：缺損區(qū)域新生骨骨體積和/或骨量、缺損區(qū)域新生骨骨小梁的分析、骨密度、牙槽嵴寬度/高度的變化量等）、病理組織學(xué)觀察（植入后炎癥反應(yīng)、體內(nèi)降解情況（降解周期、降解量）、新骨生成率、骨組織長(zhǎng)入、骨成熟度等）和其它必要的檢測(cè)手段，關(guān)于體內(nèi)降解和成骨性能評(píng)價(jià)方法可參考YY/T 0511《多孔生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》。觀察期通常設(shè)置三至四個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失（降解完全），通常情況下，觀察時(shí)間點(diǎn)需與組織（包括軟組織）愈合周期、生理性骨結(jié)合骨改建周期相適應(yīng)，建議觀察時(shí)間至少6個(gè)月。

6滅菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），開(kāi)展滅菌確認(rèn)研究。

對(duì)于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并開(kāi)展其確定依據(jù)研究。對(duì)于采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需明確環(huán)氧乙烷在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并開(kāi)展確定依據(jù)研究。

7穩(wěn)定性研究

申報(bào)產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》開(kāi)展產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究一般包含貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性，其中貨架有效期和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究包含器械本身性能穩(wěn)定性和包裝性能穩(wěn)定性?xún)煞矫妫褂梅€(wěn)定性可在性能研究中開(kāi)展驗(yàn)證。

7.1貨架有效期

醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類(lèi)。無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，開(kāi)發(fā)者均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目、測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)試項(xiàng)目需評(píng)估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩方面。其中器械本身性能穩(wěn)定性需開(kāi)展老化前后產(chǎn)品關(guān)鍵性能的驗(yàn)證對(duì)比研究。包裝系統(tǒng)性能測(cè)試（如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)等）主要目的是為了驗(yàn)證包裝系統(tǒng)對(duì)微生物的屏障性能，即無(wú)菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。對(duì)于滅菌產(chǎn)品，需要明確滅菌方式與產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法的適配性。

若開(kāi)發(fā)者開(kāi)展其他醫(yī)療器械的貨架有效期驗(yàn)證研究，則需開(kāi)展其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的研究。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別可開(kāi)展驗(yàn)證研究。

7.2 運(yùn)輸穩(wěn)定性

開(kāi)展運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證研究，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件（包括氣壓、溫度、濕度等變化）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證應(yīng)依據(jù)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等。

8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究

開(kāi)發(fā)者可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝流程開(kāi)展適用的工藝驗(yàn)證研究。詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)各種有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)（鹽、重金屬等）的控制情況并開(kāi)展相應(yīng)的驗(yàn)證研究。開(kāi)展涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究。

對(duì)于骨的加工制備，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋原料組織向設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)的加工成型過(guò)程（例如：機(jī)械切削、化學(xué)的蝕刻、粉碎、篩分等）、原料組織目標(biāo)物質(zhì)的凈化過(guò)程（例如：有機(jī)成分去化學(xué)清洗工藝、煅燒工藝等）、產(chǎn)品的干燥步驟（例如：冷凍干燥、真空干燥、風(fēng)干等）等過(guò)程要素。

如果有特殊的造孔工藝、材料改性工藝等需要加以說(shuō)明。