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引言：

自發(fā)布《2025藥典方法學驗證：準確度和精密度如何報告》一文后，筆者陸續(xù)收到了許多同行的提問，因此，本文將典型問題做了匯總解答。另外，有一些讀者提出需要“準確度和精密度的excel計算模版”，故特在此文末附上領(lǐng)取方式。

【問】如果計算出來的置信區(qū)間超過可接受標準，是不是驗證就沒通過？

【答】此問題需結(jié)合以下兩個層面考慮：

?法規(guī)層面：2025藥典指明“除另有合理的證明，所提供的置信區(qū)間應(yīng)與對應(yīng)的準確度可接受標準相匹配；除另有合理的證明，置信區(qū)間應(yīng)與對應(yīng)的精密度可接受標準相匹配”，因此，僅從法規(guī)層面理解的話，當置信區(qū)間超過可接受標準，且無合理證明時，驗證視為未通過。

?統(tǒng)計學層面：統(tǒng)計推斷需要足夠的樣本量支持，以過少的樣本量獲得的推斷結(jié)果容易受極值的影響，結(jié)果可靠度很低，難以正確反映分析方法的性能特征。①當準確度和精密度進行單獨評價時，通常n=1×6或3×3，每個濃度水平下對應(yīng)的樣本量極少，不足以支持各濃度水平下置信區(qū)間的可靠性，因此，不建議采用置信區(qū)間法評價結(jié)果；②當準確度和精密度進行聯(lián)合評價時，評價方法包括置信區(qū)間法、預(yù)測區(qū)間法或容忍區(qū)間法，這三種統(tǒng)計方法在樣本量≥50的情況下，區(qū)間范圍基本一致，且結(jié)果可靠，但考慮方法驗證的成本問題，實際驗證時樣本量基本＜20，由于容忍區(qū)間受樣本量影響較大，過小的樣本量將導(dǎo)致容忍區(qū)間過寬，從而失去實際決策意義，該統(tǒng)計方法幾乎不在考慮范圍內(nèi)，當樣本量≥10時，置信區(qū)間法或預(yù)測區(qū)間法基本可靠，可用于評價結(jié)果，當計算出的區(qū)間超過可接受標準時，驗證視為未通過。

【問】如果單個值超出可接受標準，但計算出來的區(qū)間在可接受標準范圍內(nèi)，驗證是通過還是不通過？

【答】①當準確度和精密度進行單獨評價時，鑒于每個濃度水平下對應(yīng)的樣本量不足以支持各濃度水平下置信區(qū)間的可靠性，因此，不建議采用置信區(qū)間法評價結(jié)果，仍需保證每個濃度水平下單個值符合可接受標準，否則視為驗證不通過；②當準確度和精密度進行聯(lián)合評價時，通常樣本量≥10，置信區(qū)間法或預(yù)測區(qū)間法基本可靠，可用于評價結(jié)果，當計算出的區(qū)間符合可接受標準時，無論單個值是否在可接受標準范圍內(nèi)，都視為驗證通過。

【問】按照現(xiàn)在的要求，該如何描述準確度和精密度的驗證結(jié)論呢？

【答】①當準確度和精密度進行單獨評價時，鑒于每個濃度水平下對應(yīng)的樣本量不足以支持各濃度水平下置信區(qū)間的可靠性，因此，不建議采用置信區(qū)間法評價結(jié)果，結(jié)論可在2020藥典要求的基礎(chǔ)上，僅增加置信區(qū)間的描述，示例：XX濃度-XX濃度水平下，本方法的回收率為XXX-XXX，均在可接受標準YYY-YYY間，本方法的準確度良好，其95%置信區(qū)間為XXX-XXX。②當準確度和精密度進行聯(lián)合評價時，通常樣本量≥10，置信區(qū)間法或預(yù)測區(qū)間法基本可靠，可用于評價結(jié)果，示例：采用聯(lián)合評價-置信區(qū)間/預(yù)測區(qū)間法測定含量為XXX的樣品，其95%置信區(qū)間/預(yù)測區(qū)間范圍為XXX-XXX，在可接受標準YYY-YYY間，本方法的準確度和精密度良好。

【問】假設(shè)計算出來的95%置信區(qū)間/預(yù)測區(qū)間超過可接受標準，是否就說明分析方法一定有問題呢？

【答】分析方法驗證的最終標準是分析方法是否滿足質(zhì)量控制目的。當95%置信區(qū)間/預(yù)測區(qū)間超過限度時，只是說明，在95%置信水平下不滿足質(zhì)量控制目的，如果企業(yè)經(jīng)過評估，略降低方法的置信水平，不會顯著增加質(zhì)量控制的風險（如：OOS的發(fā)生率），那么，當90%置信水平下的置信區(qū)間/預(yù)測區(qū)間可以滿足標準時，也可視為通過驗證。

【問】根據(jù)2025藥典，采用準確度和精密度的單獨評價法時，如各濃度水平是相近的，可合并評價，假設(shè)合并評價，則樣本量為3+3+3=9，此時是不是可以采用置信區(qū)間法用于評價驗證結(jié)果？

【答】如各濃度水平是相近的，可合并評價，樣本量9基本滿足統(tǒng)計要求，可以采用置信區(qū)間法評價驗證結(jié)果?！緮U展：藥典未明確定義何謂“各濃度水平相近”，從統(tǒng)計學的角度，應(yīng)采用方差模型進行評價，而非主觀判定“各濃度水平相近”，鑒于藥典用詞為“可合并評價”而非“必須合并評價”，且9101屬于指導(dǎo)原則而非通用技術(shù)要求，在不增加企業(yè)統(tǒng)計學負擔的情況下，建議可不合并評價】