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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-09-09 20:42
隨著監(jiān)管要求的不斷嚴格與質(zhì)量風險管理理念的普及，傳統(tǒng) “一次性驗證” 模式已難以適應多產(chǎn)品共線、工藝持續(xù)優(yōu)化的生產(chǎn)需求。2020 年 ISPE 發(fā)布《Cleaning Validation Lifecycle - Applications, Methods, and Controls》，首次系統(tǒng)提出清潔驗證生命周期理念，將清潔活動貫穿于產(chǎn)品全生命周期；2025 年中國《清潔驗證技術(shù)指南》進一步細化風險管理要求，明確全生命周期三階段實施路徑。本文基于上述指南，結(jié)合行業(yè)實踐案例，系統(tǒng)梳理清潔驗證的核心框架與實施要點。
清潔驗證生命周期的理論基礎(chǔ)與框架構(gòu)建
1.1 清潔驗證生命周期的溯源與核心原則
清潔驗證生命周期理念源于質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）與全生命周期管理思想，其核心是將清潔驗證從 “單一驗證活動” 擴展為 “設(shè)計 - 確認 - 監(jiān)控” 的持續(xù)改進過程。ISPE 2020 版指南與中國《清潔驗證技術(shù)指南》共同確立了三大核心原則：
全生命周期覆蓋原則：將清潔驗證分為清潔工藝設(shè)計與開發(fā)（Stage 1）、清潔工藝驗證（Stage 2）、持續(xù)清潔工藝確證（Stage 3）三個階段，各階段數(shù)據(jù)可反向反饋，實現(xiàn)工藝動態(tài)優(yōu)化。
基于風險的決策原則：通過風險評估工具（如 FMEA、魚骨圖）識別清潔過程中的關(guān)鍵風險點（如難清潔設(shè)備、高毒性殘留物），確定驗證范圍與深度，避免過度驗證。
科學合規(guī)原則：優(yōu)先采用基于健康的暴露限度（HBEL）等毒理學數(shù)據(jù)計算殘留限度，替代傳統(tǒng) 10ppm 或 1/1000 日治療劑量法，提升限度設(shè)定的科學性。
1.2 傳統(tǒng)清潔驗證與生命周期方法的對比分析
傳統(tǒng)清潔驗證與生命周期方法在實施邏輯、關(guān)注點與靈活性上存在顯著差異，具體對比見表。
清潔驗證生命周期的三階段實施路徑
2.1 第一階段：清潔工藝設(shè)計與開發(fā)（Stage 1）
本階段是清潔驗證的基礎(chǔ)，核心任務是通過科學研究與風險評估，確定清潔工藝的關(guān)鍵參數(shù)與可接受標準，具體實施步驟如下：
殘留物特性分析：識別待清潔污物的種類（產(chǎn)品活性成分、輔料、降解產(chǎn)物、清潔劑），評估其溶解性、吸附性、毒性等關(guān)鍵屬性。例如，中藥制劑需額外考慮原料的吸濕性與顏色殘留，生物制品需關(guān)注蛋白質(zhì)變性與微生物污染。
清潔工藝參數(shù)確定：基于 TACT（時間、作用、濃度、溫度）原則設(shè)計清潔步驟，包括預處理（去除可見污物）、清潔劑洗滌（選擇與設(shè)備材質(zhì)相容的清潔劑）、沖洗（去除清潔劑殘留）、干燥（控制微生物滋生條件）。例如，自動化清潔（CIP）需確定沖洗壓力、溫度與循環(huán)次數(shù)，手工清潔需明確擦拭力度與路徑。
設(shè)備與取樣方法設(shè)計：審核設(shè)備結(jié)構(gòu)是否符合 “易清潔” 原則（如弧形角、無死角、拋光表面），通過風險評估確定取樣點（優(yōu)先選擇難清潔區(qū)域，如反應釜底閥、攪拌桿）與取樣方法（擦拭法或淋洗法）。同時，完成回收率研究，確保取樣與分析方法的準確性（擦拭法回收率通常要求≥70%）。
殘留限度計算：優(yōu)先采用 HBEL 法計算最大允許殘留總量（MAC），公式如下：\(MAC=\frac{PDE\times MBS}{LDD}\)其中，PDE 為每日允許暴露量（mg / 天），MBS 為下一產(chǎn)品最小批量（mg），LDD 為下一產(chǎn)品每日最大使用量（mg）。若毒理學數(shù)據(jù)不足，可采用 TTC（毒理學關(guān)注閾值）或傳統(tǒng) 10ppm 法作為替代。
2.2 第二階段：清潔工藝驗證（Stage 2）
本階段旨在通過實際運行證明清潔工藝的有效性與可重復性，如表：
2.3 第三階段：持續(xù)清潔工藝確證（Stage 3）
本階段是維持清潔驗證狀態(tài)的關(guān)鍵，通過日常監(jiān)控與定期回顧，確保清潔工藝長期處于受控狀態(tài)，具體措施如下：
日常監(jiān)控：基于風險制定監(jiān)控計劃，包括常規(guī)取樣檢測（如每季度對難清潔部位進行擦拭取樣）與工藝參數(shù)監(jiān)控（如 CIP 系統(tǒng)的溫度與壓力報警記錄）。監(jiān)控數(shù)據(jù)需進行趨勢分析，若出現(xiàn)接近警戒限的結(jié)果，需啟動調(diào)查。
定期回顧：由跨職能團隊（質(zhì)量、生產(chǎn)、技術(shù)）每 1 - 2 年對清潔工藝進行全面回顧，內(nèi)容包括：清潔工藝變更歷史、偏差與糾正措施、微生物污染趨勢、設(shè)備維護記錄。若回顧發(fā)現(xiàn)工藝失控（如多次出現(xiàn)殘留超標），需啟動再驗證。
變更控制：當發(fā)生設(shè)備改造、產(chǎn)品更換、清潔劑變更等情況時，需通過風險評估確定是否需要再驗證。例如，引入更難清潔的產(chǎn)品時，需重新評估清潔工藝參數(shù)與殘留限度，必要時補充驗證批次。
清潔驗證中的風險管理體系
3.1 風險評估工具與應用場景
清潔驗證中常用的風險評估工具包括 FMEA、魚骨圖、HACCP（危害分析與關(guān)鍵控制點），其應用場景與核心目標如下：
FMEA：用于識別清潔過程中的潛在失效模式（如清潔劑濃度不足導致殘留超標），通過評估嚴重性（S）、可能性（P）、可檢測性（D）計算風險優(yōu)先數(shù)（RPN = S×P×D），優(yōu)先管控高 RPN 風險點。
魚骨圖：從 “人、機、料、法、環(huán)” 五個維度分析影響清潔效果的因素（如圖 ），例如 “人員” 維度包括培訓不足、操作不規(guī)范，“設(shè)備” 維度包括結(jié)構(gòu)設(shè)計不合理、材質(zhì)易吸附殘留。
HACCP：識別清潔過程中的關(guān)鍵控制點（如清潔時間、取樣位置），制定監(jiān)控措施與糾偏行動，確保風險處于可控范圍。例如，將 “清潔后設(shè)備保留時間（CHT）” 作為關(guān)鍵控制點，監(jiān)控其是否超過預設(shè)限度（通常≤72 小時）。
3.2 關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風險評估實踐
產(chǎn)品與設(shè)備分組：通過風險評估將性質(zhì)相似的產(chǎn)品（如溶解性、毒性相近）與設(shè)備（如結(jié)構(gòu)、材質(zhì)相同）分組，選取組內(nèi) “最差條件”（最難清潔產(chǎn)品、最難清潔設(shè)備）進行驗證，減少驗證工作量。例如，將 3 種水溶性、低毒性的原料藥歸為一組，選取其中吸附性最強的產(chǎn)品作為代表進行驗證。
取樣點風險評估：基于設(shè)備結(jié)構(gòu)與清洗原理，優(yōu)先選擇 “高風險取樣點”，包括：
難清潔區(qū)域：如管道焊接處、閥門密封面、攪拌軸密封
殘留物易積聚區(qū)域：如反應釜底部、進料口拐角
微生物易滋生區(qū)域：如設(shè)備最低點（積水處）、復雜部件（如凍干機板層）
微生物風險管控：非無菌產(chǎn)品通常設(shè)定微生物負載限度（擦拭法≤50cfu/25cm²，淋洗法≤100cfu/mL），無菌產(chǎn)品需額外控制細菌內(nèi)毒素。通過風險評估確定微生物監(jiān)控頻率，例如高濕度環(huán)境下需增加取樣次數(shù)。
典型案例分析
4.1 原料藥清潔驗證案例
某企業(yè)生產(chǎn) 3 種原料藥（A、B、C），共用 2 臺相同玻璃反應釜（內(nèi)表面積 8893cm²），清潔工藝為手工清潔（純化水沖洗 + 絲光毛巾擦拭），具體驗證步驟如下：
最差條件選擇：通過溶解度（S）與吸附性（A）評分確定最難清潔產(chǎn)品。產(chǎn)品 C 溶解度最低（評分 4）、吸附性最高（評分 2），綜合得分（S×A = 8）最高，被選為代表產(chǎn)品；設(shè)備選取反應釜 1 進行驗證，反應釜 2 進行清潔確認。
殘留限度計算：采用 HBEL 法計算產(chǎn)品 C 對產(chǎn)品 A 的 MAC 值為 17.79mg，擦拭取樣限度為 5123.41μg/25cm²（警戒限 25.3μg/25cm²），淋洗取樣限度為 364.5μg/mL（警戒限 1.80μg/mL）。
取樣與檢測：選取反應釜內(nèi)壁、攪拌桿、底閥作為取樣點，采用 HPLC 法檢測化學殘留，膜過濾法檢測微生物。3 次驗證批次結(jié)果均低于可接受限度，微生物負載≤20cfu/25cm²，驗證通過。
4.2 無菌制劑清潔驗證案例
某企業(yè)無菌制劑生產(chǎn)線生產(chǎn) 3 種注射劑（A、B、C），共用灌裝加塞機（含陶瓷泵、灌裝針頭），清潔工藝為在線清潔（CIP），驗證重點如下：
微生物風險控制：取樣點優(yōu)先選擇灌裝針頭內(nèi)壁（難清潔且直接接觸藥液），采用淋洗法取樣，微生物限度設(shè)定為≤10cfu/100mL（注射用水淋洗），細菌內(nèi)毒素≤0.25EU/mL。
清潔參數(shù)確認：CIP 工藝參數(shù)為：40 - 55℃純化水沖洗 30min，0.1% 氫氧化鈉溶液循環(huán)清洗 20min，注射用水沖洗至電導率≤2μS/cm。通過 3 次驗證批次，確認該參數(shù)可有效去除殘留（活性成分殘留≤1μg/mL）。
持續(xù)監(jiān)控計劃：每批生產(chǎn)后檢測灌裝針頭淋洗水的微生物與內(nèi)毒素，每月對 CIP 系統(tǒng)參數(shù)進行回顧，確保工藝穩(wěn)定性。
不同產(chǎn)品生命周期的共線清潔策略
5.1 臨床研究階段（I/II 期）
此階段產(chǎn)品批量小、工藝未定型、毒理學數(shù)據(jù)不足，共線清潔策略以 “清潔確認” 為主：
設(shè)備選擇：優(yōu)先使用小型多功能設(shè)備或一次性耗材（如一次性反應釜），減少清潔難度；若使用商業(yè)化生產(chǎn)線，需對接觸藥液部件進行專用化處理（如更換密封圈）。
清潔確認要求：每批生產(chǎn)后進行清潔確認，采用非專屬性方法（如 TOC、電導率）快速檢測殘留，若產(chǎn)品毒性較高（如細胞毒性藥物），需補充專屬性檢測（如 HPLC 法）。
風險控制：制定嚴格的產(chǎn)品生產(chǎn)順序（低毒性產(chǎn)品→高毒性產(chǎn)品），避免交叉污染；清潔后設(shè)備保留時間≤24 小時，防止微生物滋生。
5.2 商業(yè)化生產(chǎn)階段（III 期 / 上市后）
此階段產(chǎn)品工藝成熟、毒理學數(shù)據(jù)充分，共線清潔策略以 “清潔驗證 + 持續(xù)監(jiān)控” 為主：
共線評估：通過計算產(chǎn)品的 PDE 值評估共線可行性，若高毒性產(chǎn)品（如 PDE＜10μg / 天）與低毒性產(chǎn)品共線，需采用專用清潔工藝或增加驗證批次。
驗證方案優(yōu)化：采用 “分組法 + 最差條件法” 減少驗證工作量，例如將 5 種水溶性產(chǎn)品歸為一組，選取最難清潔產(chǎn)品進行 3 次驗證，組內(nèi)其他產(chǎn)品通過清潔確認即可。
持續(xù)改進：基于定期回顧數(shù)據(jù)優(yōu)化清潔工藝，例如通過趨勢分析發(fā)現(xiàn)某設(shè)備底閥殘留易超標，可增加拆卸清潔步驟并補充驗證。
5.3 研發(fā)與商業(yè)化產(chǎn)品共線
當研發(fā)產(chǎn)品（如擬上市品種）與商業(yè)化產(chǎn)品共線時，需采取 “分級管控” 策略：
生產(chǎn)計劃隔離：研發(fā)產(chǎn)品與高風險商業(yè)化產(chǎn)品（如無菌制劑）錯峰生產(chǎn)，間隔時間≥72 小時，避免交叉污染。
清潔驗證要求：研發(fā)產(chǎn)品若為高毒性或難清潔品種，需單獨開展清潔驗證；若為低風險品種，可沿用商業(yè)化產(chǎn)品的清潔工藝，通過 1 次清潔確認證明適用性。
數(shù)據(jù)追溯：建立完整的共線生產(chǎn)與清潔記錄，包括產(chǎn)品切換時間、清潔參數(shù)、檢測結(jié)果，確保數(shù)據(jù)可追溯與監(jiān)管合規(guī)。
結(jié)語
清潔驗證生命周期管理是制藥行業(yè)質(zhì)量風險管理的重要組成部分，其核心價值在于通過 “設(shè)計 - 確認 - 監(jiān)控” 的動態(tài)循環(huán)，實現(xiàn)清潔工藝的科學合規(guī)與持續(xù)改進。本文通過梳理三階段實施路徑、風險管理工具與共線策略，結(jié)合典型案例驗證了該體系的實操性。
來源：Internet
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