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摘 要： 建立生血寶合劑的高效液相色譜特征圖譜，并測定原兒茶酸、紅景天苷、芍藥苷、2，3，5，4'-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（THSG）、特女貞苷的含量。采用Kromasil 100-5 C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）色譜柱進(jìn)行分析；流動相為乙腈-水（0.1%磷酸），梯度洗脫；流量為1.0 mL/min；柱溫為35 ℃；檢測波長為220 nm。15批生血寶合劑特征圖中含9個共有峰，確定5種成分，相似度均大于0.995。建立了生血寶合劑的多組分含量測定方法，5種成分在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與對應(yīng)的色譜峰面積線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均大于0.999，平均回收率為99.69%～102.26%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.56%～2.69%（n=6）。建立的生血寶合劑多組分含量測定方法及特征圖譜方法便捷可靠，可用于生血寶合劑品質(zhì)的綜合評價。

 

關(guān)鍵詞： 生血寶合劑； 含量測定； 高效液相色譜特征圖譜； 芍藥苷； 2，3，5，4'-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷

 

生血寶合劑作為我國著名中醫(yī)藥學(xué)專家的經(jīng)驗方，由清華德人西安幸福制藥有限公司生產(chǎn)，臨床應(yīng)用了三十余年，因其療效顯著，入選2018版中國國家基本藥物目錄，并被《中華人民共和國藥典》收載。生血寶合劑由墨旱蓮、女貞子、白芍、制何首烏、黃芪、桑椹、狗脊7味中藥組成，具有滋補肝腎，益氣生血等功效，可治療放化療所致的白細(xì)胞，血小板減少、再生障礙性貧血、缺鐵性貧血、腎性貧血、失血性貧血[1?2]。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，生血寶合劑對各種類型貧血均有顯著療效[3?6]。

 

現(xiàn)行生血寶合劑藥典標(biāo)準(zhǔn)僅限定芍藥苷、2，3，5，4'-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(THSG)兩種成分的定量分析，且現(xiàn)有文獻(xiàn)也大多僅針對其中的單一成分進(jìn)行研究[7?10]，然而，復(fù)方中藥具有“多成分、多途徑、多靶點”的協(xié)同作用，能夠在復(fù)雜疾病治療中展現(xiàn)獨特的優(yōu)勢，僅靠單一或少數(shù)成分難以全面反映藥物的內(nèi)在質(zhì)量品質(zhì)。中藥特征圖譜因其信息豐富、特征鮮明，且能夠反映復(fù)方的整體性，有效反映中藥的內(nèi)在質(zhì)量，提升整體質(zhì)量控制水平[11?14]，通過特征圖譜的建立與多成分含量測定方法，可以更全面地進(jìn)行生血寶合劑的質(zhì)量控制。

 

目前，針對上述功效成分的測定主要采用高效液相色譜(HPLC)及液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS/MS)。其中，芍藥苷和THSG作為藥典指標(biāo)成分，已有相關(guān)HPLC方法報道[15?16]；紅景天苷和特女貞苷的定量研究多借鑒《中華人民共和國藥典》女貞子項下方法進(jìn)行HPLC法測定[17]；而原兒茶酸作為狗脊中主要測定成分，也多采用HPLC法測定[18]。生血寶合劑中芍藥苷通過調(diào)控骨髓細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)造血功能[19]；紅景天苷與特女貞苷通過增強免疫應(yīng)答協(xié)同改善血虛證候[20?21]，這些成分的含量波動可能影響制劑療效，因此需建立精準(zhǔn)定量方法進(jìn)行有效控制。筆者通過優(yōu)化梯度洗脫體系，建立HPLC法同步測定原兒茶酸、紅景天苷、芍藥苷、THSG及特女貞苷，為科學(xué)把控生血寶制劑的質(zhì)量提供一定的實驗基礎(chǔ)。

 

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

高效液相色譜儀：Waters e2695型，美國沃特世科技有限公司。

紫外可見光檢測器：2998型，美國沃特世科技有限公司。

電子分析天平：CPA225D型，感量為0.01 mg，德國賽多利斯公司。

超聲波清洗器：KQ-300DE型，江蘇昆山市超聲儀器有限公司。

芍藥苷對照品：批號為110736-202447，中國食品藥品檢定研究院。

紅景天苷、THSG對照品：純度(質(zhì)量分?jǐn)?shù))均不小于98.0%，批號分別為O141B228927、H08 J11E115101，上海源葉生物科技有限公司。

原兒茶酸、特女貞苷對照品：純度(質(zhì)量分?jǐn)?shù))均不小于98.0%，批號分別為11809-201906、11926-201404，中國食品藥品檢定研究院。

對照藥材女貞子、白芍、制何首烏、桑椹、黃芪、墨旱蓮、狗脊：批號分別為121041-202106、120905-202011、21454-201806、121158-201804、120974-202414、120958-201708、121071-201706，中國食品藥品檢定研究院。

乙腈、甲醇：色譜級，德國默克公司。生血寶合劑樣品：共15批，編號為S1～S15，生產(chǎn)批號分別為JX240524、JX240525、JX240538、JX240544、JX240601、JX240605、JX240606、JX240610、JX240611、JX240651、JX240654、JX240704、JX240707、JX240708、JX240709，清華德人西安幸福制藥有限公司。

實驗用水為純凈水。

1.2 色譜條件

色譜柱：Kromasil 100-5 C18柱 (250 mm×4.6 mm，5 μm，荷蘭阿克蘇諾貝爾公司)；流動相：A相為乙腈，B相為0.1%磷酸溶液；洗脫方式：梯度洗脫；洗脫程序：0～10 min時A相的體積分?jǐn)?shù)保持2%，10～20 min時A相的體積分?jǐn)?shù)由2%提高到15%，20～40 min時A相的體積分?jǐn)?shù)保持15%，40～55 min時A相的體積分?jǐn)?shù)由15%提高到35%；流量：1.0 mL/min；檢測波長：220 nm；柱溫：35 ℃；進(jìn)樣體積：10 μL；分析時間：55 min。

1.3 溶液制備

對照品混合溶液：分別精密稱取適量原兒茶酸、芍藥苷、THSG、紅景天苷、特女貞苷，溶解于甲醇中，配制成原兒茶酸、芍藥苷、THSG、紅景天苷、特女貞苷質(zhì)量濃度分別為0.77、1.21、1.04、1.23、1.33 mg/mL的混合對照品溶液。

生血寶合劑樣品溶液：精確量取2 mL生血寶合劑樣品，置于10 mL容量瓶中，加甲醇定容至10 mL，超聲0.5 h (120 W，50 kHz)，放至室溫，搖勻后用0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液備用。

對照藥材溶液：取對照藥材女貞子、白芍、制何首烏、桑椹、墨旱蓮、狗脊和黃芪各1 g于錐形瓶中，精密加入甲醇10 mL，稱定其質(zhì)量，超聲0.5 h，放至室溫，用甲醇補足減失質(zhì)量，搖勻后用0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液備用。

陰性樣品溶液：按處方工藝制備各陰性制劑，再根據(jù)樣品溶液制備方法制備相應(yīng)陰性樣品溶液。

空白樣品溶液：不加樣品，其他操作同樣品溶液制備方法，制備空白樣品溶液。

1.4 實驗方法

將15批次生血寶合劑按1.3方法制備后，按1.2色譜條件進(jìn)樣分析，采用“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)”軟件(2012版)，確定生血寶合劑的共有峰，進(jìn)行相似度評價。以對照品溶液質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)、對應(yīng)色譜峰面積為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得線性方程和相關(guān)系數(shù)，以外標(biāo)法計算樣品中成分的含量。

 

2 結(jié)果與討論

2.1 實驗條件的優(yōu)化

2.1.1 制備方法選擇

依次考察了不同濃度溶劑(體積分?jǐn)?shù)分別為50%、75%、100%的甲醇)、不同提取方式(超聲處理和加熱回流提取)對生血寶合劑中化學(xué)成分提取效果的影響。從色譜圖的峰數(shù)目、峰面積以及峰形3個維度評價，以100%甲醇作為溶劑，超聲提取30 min，生血寶合劑成分的提取效果最佳。

2.1.2 色譜條件選擇

在特征圖譜方法開發(fā)過程中，通過系統(tǒng)考察色譜柱類型、檢測波長、流動相體系及梯度洗脫程序等關(guān)鍵參數(shù)，結(jié)合文獻(xiàn)與實驗優(yōu)化[11?12]，確定最佳色譜條件。初始試驗條件為：流動相A為乙腈，流動相B為0.1%磷酸溶液，梯度洗脫條件為：0～15 min時A相體積分?jǐn)?shù)為2%，15～30 min時A相的體積分?jǐn)?shù)由2%升至15%，30～40 min時A相的體積分?jǐn)?shù)由15%升至25%，40～55 min時A相體積分?jǐn)?shù)保持25%。結(jié)果表明，生血寶合劑中化學(xué)成分極性差異顯著，需采用梯度洗脫實現(xiàn)有效分離。經(jīng)乙腈比例梯度分段優(yōu)化，最終確定梯度條件為：0～10 min時A相體積分?jǐn)?shù)為2%；10～20 min時A相的體積分?jǐn)?shù)由2%升至15%；20～40 min時A相的體積分?jǐn)?shù)保持15%；40～55 min時A相的體積分?jǐn)?shù)由15%升至35%。該梯度程序下色譜峰數(shù)量顯著增加，且目標(biāo)成分峰面積響應(yīng)值提升，表明分離效率與檢測靈敏度同步優(yōu)化，結(jié)果見圖1。

圖1   不同梯度條件色譜圖對比

Fig. 1   Comparison of chromatograms under different gradient conditions

對比Kromasil 100-5 C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)、INERTSIL C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)和Diamonsil Plus C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm) 3種C18色譜柱性能，發(fā)現(xiàn)Kromasil 100-5 C18色譜柱在相同條件下分離度最佳。采用紫外檢測器對生血寶合劑進(jìn)行全波長掃描(200～400 nm)，發(fā)現(xiàn)220 nm下各特征峰響應(yīng)值均衡，可檢測到9個明顯色譜峰，因此選擇220 nm為檢測波長。對比兩種流動相體系（乙腈-0.1%磷酸溶液和乙腈-0.1%甲酸溶液），磷酸溶液體系色譜峰形尖銳，9個特征峰分離度良好，故選定乙腈-0.1%磷酸溶液為流動相?？疾焐V柱柱溫分別為25、30、35 ℃時的色譜峰形和分離度，結(jié)果表明，不同柱溫下各組分色譜峰沒有顯著差別，為保證色譜條件一致，設(shè)置柱溫為35 ℃。最終選擇乙腈-0.1%磷酸溶液為流動相，流量為1 mL/min，柱溫為35 ℃，所建立的生血寶合劑特征圖譜9個特征峰，實現(xiàn)了全方位、多類型化學(xué)成分的展現(xiàn)，更加便于應(yīng)用于對生血寶合劑的質(zhì)量分析。

2.2 特征圖譜方法學(xué)考察

2.2.1 方法專屬性

分別精密吸取空白溶劑、混合對照品溶液、生血寶合劑樣品溶液及相應(yīng)的陰性樣品溶液，按1.2色譜條件分析，色譜如圖2和圖3所示。由圖2和圖3可見，陰性樣品在生血寶合劑樣品溶液相應(yīng)出峰位置未見干擾峰，表明陰性無干擾，方法專屬性良好。

圖2   混合對照品溶液、生血寶合劑樣品溶液、空白樣品溶液的HPLC色譜圖

Fig. 2   HPLC chromatograms of mixed reference solution， Shengxuebao Mixture sample solution and blank sample solution

1、4、5、8—未知峰； ；2—原兒茶酸；　3—紅景天苷；6—芍藥苷；　7—THSG；　9—特女貞苷

 1、4、5、8—未知峰；2—原兒茶酸；　3—紅景天苷；　6—芍藥苷；　7—THSG；　9—特女貞苷

圖3　缺單味藥材的陰性樣品和生血寶合劑色譜圖

Fig. 3   HPLC chromatogram of the negative sample without single herbs and Shengxuebao Mixture

2.2.2 方法精密度

取生血寶合劑(S1)平行制備6份樣品溶液，按1.2色譜條件，計算各共有峰相對保留時間和相對峰面積測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)[22]，結(jié)果見表1。由表1可知，相對保留時間比的RSD為0.07%～0.21%，相對峰面積比的RSD為1.40%～2.83%，表明該方法精密度良好。

表1   方法精密度試驗結(jié)果

Tab. 1   Method precision test results

 

2.2.3 方法穩(wěn)定性

取生血寶合劑(S1)，按1.2色譜條件，分別于第0、2、6、10、12、24 h進(jìn)樣，計算各共有峰相對保留時間和相對峰面積的RSD，結(jié)果見表2。由表2可知，相對保留時間比的RSD為0.09%～0.46%、相對峰面積比的RSD為0.71%～2.70%，表明穩(wěn)定性良好。

表2   方法穩(wěn)定性試驗結(jié)果T

ab. 2   Method precision test results

 

2.3 生血寶合劑特征圖譜及相似度評價

2.3.1 特征圖譜的建立

取15批生血寶合劑樣品，制備樣品溶液，按1.2色譜條件分析，并使用“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)”(2012版)匹配，形成對照特征圖譜(R)。其中，標(biāo)定的9個特征峰在15批生血寶合劑中為共有成分，如圖4所示。

1、4、5、8—未知峰；2—原兒茶酸；　3—紅景天苷；　6—芍藥苷；　7—THSG；　9—特女貞苷

圖4　15批生血寶合劑特征圖譜和對照圖譜

Fig. 4   HPLC the reference fingerprint and fingerprints of 15 batches of Shengxuebao Mixture

2.3.2 特征峰指認(rèn)取樣品溶液，按1.2色譜條件測定，共標(biāo)記9個共有峰，經(jīng)對照品比對后確定5個，色譜圖見圖5。

圖5   生血寶合劑樣品、藥材、陰性對照及對照品HPLC圖

Fig. 5   HPLC Chromatogram of Shengxuebao Mixture，single herb，negative reference and reference substances

對生血寶合劑中白芍、制何首烏、黃芪、桑椹、女貞子、墨旱蓮、狗脊7味藥材的特征峰進(jìn)行研究，對生血寶合劑特征圖譜中5個共有色譜峰成分進(jìn)行定性分析，其中狗脊中原兒茶酸(2號峰)、制何首烏中THSG (7號峰)、白芍中芍藥苷(6號峰)、女貞子中紅景天苷(3號峰)、特女貞苷(9號峰)均為各藥材的指標(biāo)成分。2.3.3 樣品相似度評價使用“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)”(2012版)將15批生血寶合劑各共有成分峰匹配后，擬合對照圖譜，該系統(tǒng)通過夾角余弦相似度與相關(guān)系數(shù)法多算法結(jié)合，消除基線漂移的影響，側(cè)重峰強度變化的協(xié)同性，兼顧中藥成分的動態(tài)變化與整體質(zhì)量控制需求。計算對照圖譜與15批生血寶合劑的相似度為0.995～1.000，相似度較高，而特征圖譜能系統(tǒng)地反映出合劑的主要成分，表明15批生血寶合劑所含化學(xué)成分較為類似，結(jié)果見表3。

表3   15批生血寶合劑相似度

Tab. 3   15 batch Shengxuebao Mixture similarity

 

2.4 含量測定

2.4.1 穩(wěn)定性考察

取生血寶合劑(S1)，按1.2色譜條件，分別于第0、2、6、10、12、24 h測定，計算相對峰面積的RSD，結(jié)果見表4。由表4可知，原兒茶酸、紅景天苷、芍藥苷、THSG、特女貞苷的RSD分別為1.35%、2.51%、0.71%、1.51%、1.65%，表明該法穩(wěn)定性良好。

表4   穩(wěn)定性試驗結(jié)果

Tab. 4   Stability test results

 

2.4.2 精密度考察

取生血寶合劑(S1)平行制備6份樣品溶液，依據(jù)1.2色譜條件測定，計算相對峰面積的RSD，結(jié)果見表5。由表5可知，原兒茶酸、紅景天苷、芍藥苷、THSG、特女貞苷的RSD分別為1.77%、2.83%、1.40%、2.22%、2.15%，表明該法精密度良好。

表5   精密度試驗結(jié)果

Tab. 5   Precision test results

 

2.4.3 線性關(guān)系考察

精密稱取適量對照品，溶于甲醇中制備對照品儲備液，并逐級稀釋，進(jìn)樣測定，記錄不同質(zhì)量濃度下色譜峰面積。一對照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)x，色譜峰面積為縱坐標(biāo)y，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到各成分回歸方程及線性范圍，具體結(jié)果見表6。

表6   5種成分線性關(guān)系

Tab. 6   Linear relationships of five components

 

2.4.4 樣品加標(biāo)回收試驗

取已知含量生血寶合劑(S1)，精密量取1 mL，加入100%加標(biāo)水平用對照品溶液(含芍藥苷0.50 mg、原兒茶酸0.05 mg、THSG 0.20 mg、紅景天苷0.19 mg、特女貞苷0.49 mg)，進(jìn)樣測定后計算樣品加標(biāo)回收率，結(jié)果見表7。由表7可知，芍藥苷、原兒茶酸、THSG、紅景天苷、特女貞苷的平均回收率分別為102.00%、100.98%、102.26%、99.69%、99.98%，表明該方法準(zhǔn)確度良好，符合方法學(xué)要求。

表7   樣品加標(biāo)回收試驗結(jié)果

Tab. 7   Resultsoftestforsamplespikerecovery

 

 

3 結(jié)論

建立了生血寶合劑特征圖譜及含量測定的質(zhì)量評價方法，可用于生血寶合劑的綜合評價。通過高效液相色譜法整合15批次樣品指紋圖譜，對9個共有峰進(jìn)行了來源歸屬，對比對照品保留時間，對其中5個色譜峰進(jìn)行了定性鑒別及全譜相似度評價，同時測定生血寶合劑中原兒茶酸、紅景天苷、芍藥苷、THSG、特女貞苷五種成分含量，并對制備方法與色譜條件的選擇進(jìn)行了優(yōu)化。相較于2020年版《中華人民共和國藥典》僅測定芍藥苷和THSG兩種成分相比，更能全面地評估藥品質(zhì)量。后續(xù)研究將通過結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)深化未知成分結(jié)構(gòu)鑒定，并擴大樣本量驗證方法普適性。

 

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