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微針技術(shù)在促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透、提高生物利用度、個(gè)體化治療及精準(zhǔn)化生物監(jiān)測(cè)診斷等方面具有極大的潛力和優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為各醫(yī)藥企業(yè)爭相搶占的技術(shù)市場。微針制劑運(yùn)輸攜帶方便，在皮膚局部疾病治療、精神類疾病、老年人及兒童用藥方面都有廣泛的應(yīng)用。

然而，微針技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化依然面臨巨大的挑戰(zhàn)，本文分析了微針技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)并列舉了一些成功案例。

1.規(guī)模生產(chǎn)挑戰(zhàn)

微針的一個(gè)重大挑戰(zhàn)在于，在從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模過渡到工業(yè)規(guī)模的過程中，如何保證制造方法的可重復(fù)性。在實(shí)驗(yàn)室制作少量微針貼片相對(duì)容易，但要進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)保證數(shù)百萬個(gè)微針的高度、形狀、銳利度和機(jī)械強(qiáng)度的一致性，是一個(gè)巨大的工程挑戰(zhàn)。實(shí)驗(yàn)室所采用的一些技術(shù)，如3D打印、蝕刻和激光切割、蝕刻，具有較高的精度但這些技術(shù)往往耗時(shí)較長，并且不利于大規(guī)模生產(chǎn)。在基于模具的大規(guī)模生產(chǎn)中需要進(jìn)行大量的精細(xì)調(diào)整，生產(chǎn)模具的精密加工、材料的填充和脫模過程都需要極高的精度以確保在大規(guī)模生產(chǎn)過程中產(chǎn)品是均勻無缺陷的，否則會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品合格率低、成本高昂。

2.材料的選擇與滅菌挑戰(zhàn)

雖然合成聚合物微針具有卓越的生物相容性和生物降解能力、低毒性、足夠的機(jī)械強(qiáng)度和拉伸強(qiáng)度，以及較高的性價(jià)比，是理想的微針材料，應(yīng)用廣泛。但微針的耐用性仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。尤其是在其設(shè)計(jì)用于長期或反復(fù)使用的情況下。微針可能會(huì)提前斷裂或降解，這可能導(dǎo)致藥物輸送不完全或引發(fā)安全問題，尤其是在對(duì)于不溶性微針材料。這一問題使得微針在需要數(shù)小時(shí)或數(shù)天持續(xù)輸送藥物的應(yīng)用中使用變得較為困難。

此外，微針作為一種刺破皮膚屏障的醫(yī)療器械，必須進(jìn)行無菌處理。然而，高溫高壓、環(huán)氧乙烷或伽馬射線等傳統(tǒng)的滅菌方法可能會(huì)影響微針材料的穩(wěn)定性，例如：導(dǎo)致可溶解微針融化或變性或破壞蛋白質(zhì)、肽類等生物大分子藥物活性。

3.藥物遞送效率與劑量控制挑戰(zhàn)

可溶解微針?biāo)幬锏尼尫艅?dòng)力學(xué)必須與治療需求相匹配。如何實(shí)現(xiàn)快速釋放、延遲釋放或脈沖式釋放需要深入細(xì)致的研究。

涂層微針載藥量有限，且涂層可能在插入前就因摩擦或接觸而脫落，導(dǎo)致給藥劑量不準(zhǔn)確。

空心微針存在針孔堵塞、藥液回流等問題，且需要外部驅(qū)動(dòng)源，系統(tǒng)較為復(fù)雜。因此，需要根據(jù)臨床需求設(shè)計(jì)合理的微針形式，并進(jìn)行全方位的質(zhì)量研究。

4.臨床與監(jiān)管挑戰(zhàn)

監(jiān)管在基于微針的產(chǎn)品商業(yè)化過程中起著至關(guān)重要的作用，美國FDA和歐洲EMA要求對(duì)微針產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試，以證明其安全性和有效性。但目前缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)微針的性能，尤其是由可生物降解材料制成的微針缺乏生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范。例如：如何準(zhǔn)確測(cè)量其插入皮膚的能力、如何量化藥物的遞送效率、如何評(píng)估其機(jī)械強(qiáng)度等。這給產(chǎn)品的對(duì)比和監(jiān)管審批帶來了困難。

此外，監(jiān)管路徑復(fù)雜，微針產(chǎn)品結(jié)合了藥品和醫(yī)療器械的特性，屬于“藥械組合產(chǎn)品”。在全球范圍內(nèi)，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此類產(chǎn)品的審批流程都很復(fù)雜，需要同時(shí)滿足藥品和器械的標(biāo)準(zhǔn)，這延長了產(chǎn)品的上市時(shí)間。因此，建立統(tǒng)一的國際微針技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)以簡化全球監(jiān)管審批的呼聲也越來越高。

長期安全性與有效性數(shù)據(jù)不足：盡管短期研究顯示微針具有良好的安全性和耐受性，但其長期使用的安全性數(shù)據(jù)仍然有限。例如，反復(fù)使用微針對(duì)皮膚屏障功能的長期影響、是否會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)或過敏反應(yīng)等，都需要更大規(guī)模、更長周期的臨床研究來驗(yàn)證。

5.商業(yè)與市場挑戰(zhàn)

與傳統(tǒng)注射器或口服藥相比，微針產(chǎn)品的生產(chǎn)成本目前仍然較高。除非它能帶來顯著的治療優(yōu)勢(shì)（如療效大幅提升、副作用顯著降低），否則很難在價(jià)格敏感的市場中獲得競爭優(yōu)勢(shì)。

雖然被稱為“無痛”，但部分使用者仍可能感到不適或恐懼。此外，如何設(shè)計(jì)貼片形式使其能輕松、一次性地成功應(yīng)用于不同部位的皮膚，也是一個(gè)產(chǎn)品設(shè)計(jì)上的挑戰(zhàn)。部分醫(yī)療專業(yè)人士對(duì)這項(xiàng)新技術(shù)還不夠了解，需要進(jìn)行市場教育，建立信任，證明其相對(duì)于傳統(tǒng)方法的優(yōu)勢(shì)。

6.微針技術(shù)案例

雖然微針的臨床應(yīng)用上面臨各種挑戰(zhàn)，但也有部分企業(yè)已經(jīng)走在了微針商業(yè)化的道路上，Zolmitriptan（佐米曲普坦）微針貼片是全球首個(gè)針對(duì)系統(tǒng)性疾病的微針貼片藥物，用于偏頭痛急性治療。它利用佐米曲普坦透過豐富的皮下毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)快速進(jìn)入體循環(huán)，避免首過效應(yīng)，起效速度快于口服藥。雖然ZosanoPharma公司運(yùn)營遇到困難無法完成FDA研究要求導(dǎo)致被拒，但該產(chǎn)品的為后續(xù)微針?biāo)幬镤伷搅吮O(jiān)管道路。

2022年，Micron聲稱已經(jīng)完成其針對(duì)流感開發(fā)的流感微針疫苗的1期臨床試驗(yàn)，研究表明，在患者完成Micron的流感微針疫苗接種后，患者所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)與采取肌內(nèi)注射流感疫苗接種效果相當(dāng)甚至更強(qiáng)。針對(duì)麻疹-風(fēng)疹（MR）研發(fā)的麻疹風(fēng)疹疫苗微針貼片也啟動(dòng)了Phase1/2期臨床試驗(yàn)。

2024年4月，廣州新濟(jì)藥業(yè)用于兒童鎮(zhèn)靜鹽酸右美托咪定微針獲批臨床，是國內(nèi)首個(gè)藥物微針獲得臨床許可，意味著國內(nèi)微針?biāo)幬镞f送進(jìn)入到了一個(gè)全新的階段，同時(shí)也是我國藥物遞送技術(shù)發(fā)展一座重要的里程碑。

2024年12月，蘇州艾棣維欣生物可溶性微針MICROEPAD™已獲得美國FDA批準(zhǔn)，在美國上市。MICROEPAD™是一款用于治療痤瘡、痤瘡瘢痕和黑頭，促進(jìn)皮膚愈合的可溶性微針非處方類（OTC）藥品。該產(chǎn)品將藥物成分制備成可溶性微針制劑，在皮膚局部貼敷給藥之后，透過角質(zhì)層溶解并釋放藥物成分，用于治療痤瘡和促進(jìn)皮膚愈合。

總之，微針技術(shù)在透皮給藥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了重大突破，它解決了傳統(tǒng)給藥技術(shù)的諸多局限性。但藥物載藥效率、規(guī)模化生產(chǎn)和臨床接受度等方面的原因?qū)е鲁晒ι鲜械漠a(chǎn)品寥寥無幾。因此，必須改進(jìn)制造工藝，實(shí)現(xiàn)成本降低，克服臨床接受度和監(jiān)管方面的障礙，從而促進(jìn)其在未來廣泛的臨床應(yīng)用和商業(yè)化進(jìn)程。

參考文獻(xiàn)：

1.Advances in Transdermal Drug Delivery: The Development of Microneedle Technology for Improved Therapeutic Outcomes

https://doi.org/10.55544/jrasb.3.5.21

2.Gunda RK, Parameshwar K. Enhancement of Skin Permeability with Microneedles Techniques: From Conceptual Framework to Commercial Products. Nano Bio Letters 2024.

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