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引言

 

無(wú)菌醫(yī)療產(chǎn)品是指通過(guò)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌過(guò)程，使產(chǎn)品上的存活微生物概率降至極低（通常定義為百萬(wàn)分之一或10??）的醫(yī)療器材、物品或制劑。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是產(chǎn)品上不含任何有存活能力的微生物（包括細(xì)菌、真菌、病毒等），從而在進(jìn)入人體無(wú)菌組織（如血液、肌肉、骨骼）或血液循環(huán)系統(tǒng)時(shí)，極大程度地避免引起感染。

 

無(wú)菌實(shí)現(xiàn)過(guò)程

 

產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)不是靠后期清洗或消毒實(shí)現(xiàn)的，而是通過(guò)一個(gè)系統(tǒng)化的工程：

 

1. 生產(chǎn)環(huán)境控制：產(chǎn)品在高度潔凈的車間（如ISO 7級(jí)或更高級(jí)別的潔凈室）里生產(chǎn)和包裝，最大限度減少微生物的污染。

 

2. 初始污染控制：對(duì)原材料進(jìn)行嚴(yán)格檢驗(yàn)，并控制生產(chǎn)過(guò)程中的生物負(fù)載（產(chǎn)品上的微生物總數(shù)）。

 

3. 滅菌過(guò)程：將包裝好的產(chǎn)品送入滅菌設(shè)備，使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌方法進(jìn)行處理。常見(jiàn)方法有：

 

濕熱滅菌法（高壓蒸汽）：適用于耐高溫、耐高濕的材料（如不銹鋼器械、紗布、溶液）。

 

干熱滅菌法：適用于怕潮濕但耐高溫的材料，也可用于去除熱原。

 

輻射滅菌法（如鈷-60、電子束）：適用于大多數(shù)材料，穿透性強(qiáng)，是很多一次性塑料耗材的首選。

 

環(huán)氧乙烷（EO或EtO）滅菌法：適用于不耐高溫、不耐輻射的精密器械（如電子設(shè)備、塑料導(dǎo)管）。

 

除菌法：主要用于液體藥液，通過(guò)微孔濾膜去除微生物。

 

4. 放行確認(rèn)：每批產(chǎn)品都必須進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)（抽樣測(cè)試）或其他參數(shù)放行（如基于滅菌過(guò)程的物理參數(shù)監(jiān)控），確保達(dá)到無(wú)菌要求后方可上市銷售。

 

無(wú)菌檢驗(yàn)（抽樣測(cè)試）與參數(shù)放行的區(qū)別

 

1. 無(wú)菌檢驗(yàn)（抽樣測(cè)試）：

 

這是一種基于產(chǎn)品最終抽樣檢驗(yàn)的放行方式。通過(guò)對(duì)每一批滅菌后的產(chǎn)品抽取一定數(shù)量的樣本進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，如果樣本均無(wú)菌生長(zhǎng)，則判定該批產(chǎn)品合格。

 

由于其破壞性和抽樣特性，它本質(zhì)上是一種概率性判斷。即使檢驗(yàn)合格，也不能絕對(duì)保證整批產(chǎn)品100%無(wú)菌，存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（如漏檢的可能性）。

 

2. 參數(shù)放行：

 

這是一種基于過(guò)程控制的放行方式。它依賴于對(duì)已經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證的滅菌過(guò)程中的各項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)（如溫度、壓力、時(shí)間、氣體濃度、生物指示劑（BI）滅活等）進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控和記錄，確保這些參數(shù)在驗(yàn)證過(guò)的范圍內(nèi)。如果所有參數(shù)均符合要求，則可直接放行該批產(chǎn)品，無(wú)需等待產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果。

 

其核心理念是 “質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的，而非檢驗(yàn)出來(lái)的” 。它通過(guò)對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)密控制來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量，降低了最終產(chǎn)品的不確定性。

 

兩種方式優(yōu)劣對(duì)比及適用范圍

 

為了更直觀地比較，請(qǐng)看下表：

 

特性	無(wú)菌檢驗(yàn)（抽樣測(cè)試）	BI + 參數(shù)放行
核心理念	基于最終產(chǎn)品抽樣檢驗(yàn)	基于已驗(yàn)證的滅菌過(guò)程控制
質(zhì)量保證依據(jù)	抽樣樣本的無(wú)菌性	工藝參數(shù)的符合性和一致性
放行速度	慢（需等待培養(yǎng)結(jié)果，14天左右）	快（參數(shù)確認(rèn)后即可放行）
無(wú)菌保證水平（SAL）	概率性保證，存在抽樣風(fēng)險(xiǎn)	確定性更高，基于嚴(yán)密的工藝驗(yàn)證和監(jiān)控
成本投入	相對(duì)較低（常規(guī)檢驗(yàn)成本）	前期投入高（工藝驗(yàn)證、設(shè)備、監(jiān)控系統(tǒng)）
人力依賴	較高（檢驗(yàn)操作、結(jié)果判斷）	對(duì)人員專業(yè)素養(yǎng)要求極高（驗(yàn)證、數(shù)據(jù)分析、決策）
適用范圍	• 無(wú)法完全驗(yàn)證滅菌工藝的產(chǎn)品 • 無(wú)菌灌裝等非最終滅菌產(chǎn)品 • 法規(guī)強(qiáng)制要求或作為備份	• 最終滅菌產(chǎn)品（如濕熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、輻射滅菌） • 滅菌工藝穩(wěn)定且可充分驗(yàn)證
主要風(fēng)險(xiǎn)	抽樣風(fēng)險(xiǎn)，假陰性/假陽(yáng)性結(jié)果	設(shè)備或監(jiān)測(cè)系統(tǒng)偶發(fā)故障可能導(dǎo)致整批誤判

 

概括來(lái)說(shuō)：

 

無(wú)菌檢驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)在于應(yīng)用廣泛、直接易懂，但其滯后性和抽樣風(fēng)險(xiǎn)是明顯短板。

 

參數(shù)放行能實(shí)現(xiàn)快速放行、降低庫(kù)存成本、提供更高的無(wú)菌保證信心，但對(duì)滅菌工藝的穩(wěn)定性和可驗(yàn)證性、生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系（包括設(shè)備、環(huán)境、人員、物料控制）以及監(jiān)管認(rèn)可度要求極高。

 

參數(shù)放行的實(shí)現(xiàn)方式

 

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)將型檢及出廠檢分開(kāi)表述：型檢必須按最新藥典中的無(wú)菌檢查法進(jìn)行試驗(yàn)（我的理解藥典是強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)必須寫入，也有大佬說(shuō)器械的藥典不算強(qiáng)標(biāo)？有了解的大佬評(píng)論區(qū)科普下），出廠檢可以另行規(guī)定，如根據(jù)GB18281.2-2024《關(guān)鍵保健產(chǎn)品無(wú)菌 生物指示物 第2部分:環(huán)氧乙烷火菌用生物指示物》，根據(jù)滅菌確認(rèn)結(jié)果用滅菌指示物培養(yǎng)后，應(yīng)無(wú)菌。

 

2. 根據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南》規(guī)定，我們走“不能覆蓋”后面的這條路徑，關(guān)于我們?nèi)绾卧跈z驗(yàn)規(guī)程中做出說(shuō)明，可以參考以下思路：經(jīng)過(guò)嚴(yán)格按照GB 18297（以環(huán)氧乙烷滅菌為例）進(jìn)行滅菌確認(rèn)以及滅菌過(guò)程控制，在相同滅菌參數(shù)下，抗力大小比較結(jié)果為EPCD（將生物指示劑放置于產(chǎn)品外部的某種載體中而形成）抗性＞IPCD（將生物指示劑放置于產(chǎn)品內(nèi)部最難滅菌的部位而形成）抗性＞產(chǎn)品抗性，基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則，經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，滅菌過(guò)程參數(shù)符合要求且全部EPCD檢測(cè)結(jié)果陰性能夠代表產(chǎn)品的滅菌效果，所以采用“BI無(wú)菌檢測(cè)+參數(shù)放行”代替產(chǎn)品技術(shù)要求中的無(wú)菌檢查方法，通過(guò)審核滅菌過(guò)程參數(shù)和生物指示劑培養(yǎng)結(jié)果，評(píng)價(jià)滅菌過(guò)程的適宜性，從而進(jìn)行產(chǎn)品放行。

 

 

3. 提供一個(gè)浙江省的官方答疑供參考（其他省份需提前溝通）

 

 

國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀及監(jiān)管部門的擔(dān)憂

 

目前國(guó)內(nèi)監(jiān)管部門對(duì)此大多態(tài)度謹(jǐn)慎，主要還是基于法規(guī)、監(jiān)管能力、風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知以及行業(yè)整體水平等多方面的考量。

 

 

考慮維度	國(guó)內(nèi)當(dāng)前狀況	監(jiān)管部門的主要擔(dān)憂
法規(guī)依據(jù)	現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品放行前必須完成所有必需的檢查和檢驗(yàn)，無(wú)菌檢查通常是法定要求。參數(shù)放行缺乏充分的法規(guī)細(xì)則支持。	法規(guī)滯后性：現(xiàn)行法規(guī)仍強(qiáng)調(diào)最終產(chǎn)品檢驗(yàn)，參數(shù)放行缺乏充分的法規(guī)支持。
理念認(rèn)知	傳統(tǒng)“檢驗(yàn)決定質(zhì)量”的思維仍有較大影響，對(duì)參數(shù)放行這種依賴于過(guò)程控制的放行模式信任度不足。	風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知差異：擔(dān)憂僅憑過(guò)程參數(shù)無(wú)法100%保證每一批產(chǎn)品的無(wú)菌性，認(rèn)為無(wú)菌檢驗(yàn)是必要的“安全網(wǎng)”。
企業(yè)實(shí)施基礎(chǔ)	雖然推行了GMP，但企業(yè)間水平參差不齊。參數(shù)放行要求遠(yuǎn)超現(xiàn)行GMP要求，對(duì)生產(chǎn)準(zhǔn)入條件、人員素質(zhì)、設(shè)備、量化指標(biāo)體系等都有極高標(biāo)準(zhǔn)。擔(dān)心多數(shù)企業(yè)尚未完全具備持續(xù)、穩(wěn)定實(shí)施的條件。	體系可靠性：擔(dān)憂企業(yè)的質(zhì)量管理體系是否足夠 robust（穩(wěn)?。芊癯掷m(xù)保證所有關(guān)鍵參數(shù)萬(wàn)無(wú)一失，防止系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)。
監(jiān)管能力	參數(shù)放行對(duì)監(jiān)管部門的監(jiān)管水平和專業(yè)能力提出了極高要求。目前可能缺乏足夠的有經(jīng)驗(yàn)的檢查員來(lái)有效評(píng)估和審計(jì)實(shí)施參數(shù)放行的企業(yè)。	監(jiān)管挑戰(zhàn)：如何對(duì)參數(shù)放行這種動(dòng)態(tài)、持續(xù)的過(guò)程控制模式進(jìn)行有效監(jiān)管，對(duì)企業(yè)提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)自身是巨大挑戰(zhàn)。
數(shù)據(jù)完整性	數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題是近年來(lái)國(guó)內(nèi)GMP檢查中的常見(jiàn)缺陷項(xiàng)。監(jiān)管部門擔(dān)憂在參數(shù)放行模式下，如果關(guān)鍵數(shù)據(jù)存在造假或誤差，將直接導(dǎo)致嚴(yán)重質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。	數(shù)據(jù)信任度：如果無(wú)法絕對(duì)保證企業(yè)提供的關(guān)鍵工藝數(shù)據(jù)（如滅菌溫度、時(shí)間、F0值等）是完全真實(shí)可靠的，參數(shù)放行的基礎(chǔ)就將崩塌。

 

重要提醒及后續(xù)步驟

 

在國(guó)內(nèi)實(shí)施參數(shù)放行，強(qiáng)烈建議提前與所屬地方的省藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行溝通，匯報(bào)你們的計(jì)劃和方案，尋求指導(dǎo)。正式申請(qǐng)時(shí)可能需要提交全部的驗(yàn)證資料和體系文件。

 

推動(dòng)從高層到執(zhí)行層理解和接受“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”和“過(guò)程控制”的理念，這是參數(shù)放行成功實(shí)施的文化基礎(chǔ)。

 

在正式申請(qǐng)前，可以在內(nèi)部進(jìn)行多批次的模擬參數(shù)放行，即同時(shí)進(jìn)行參數(shù)審核和無(wú)菌檢驗(yàn)，對(duì)比結(jié)果，以驗(yàn)證你們參數(shù)放行體系的可靠性和穩(wěn)健性。

 

總而言之，采用參數(shù)放行是對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理體系一次全面的升級(jí)和考驗(yàn)。它要求一切都有據(jù)可依、有跡可循、有人負(fù)責(zé)。