2025版《中國藥典》的正式頒布，標志著我國藥品標準體系向更科學(xué)、更嚴謹、更國際化的方向邁進。其中，無菌相關(guān)標準的修訂尤為引人注目，不僅涉及無菌檢查法、微生物限度控制等核心內(nèi)容的調(diào)整，更對制藥企業(yè)的質(zhì)量控制體系、研發(fā)生產(chǎn)流程提出了全新要求。深入理解這些變化的核心邏輯，制定精準的實施策略，是制藥企業(yè)確保合規(guī)生產(chǎn)、保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。本文將系統(tǒng)解讀2025版藥典無菌相關(guān)標準的主要變化，分析其對行業(yè)的影響，并提出切實可行的落地建議。
一、2025版藥典無菌相關(guān)標準的核心變化
（一）無菌檢查法（通則1101）的關(guān)鍵調(diào)整
無菌檢查法是保障無菌藥品質(zhì)量的“生命線”，2025版藥典對其進行了多項針對性修訂，更加強調(diào)科學(xué)性、靈活性與國際接軌。
1. 菌種選擇的優(yōu)化
為貼合國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）Q6A等指導(dǎo)原則要求，2025版藥典將方法適用性試驗中的大腸埃希菌替換為銅綠假單胞菌。這一調(diào)整并非絕對強制，若供試品對大腸埃希菌的敏感性更高，企業(yè)可保留原菌種，但需通過完整的方法驗證證明其合理性。此舉既推動了標準的國際化協(xié)調(diào)，又尊重了藥品特性的個體差異，要求企業(yè)建立基于產(chǎn)品特性的微生物檢測邏輯。
2. 培養(yǎng)基質(zhì)量控制的強化
針對硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基（FTM），新增了含汞類防腐劑的檢測要求，明確檢測流程可參照美國藥典（USP）71的相關(guān)規(guī)定。同時，細化了培養(yǎng)基適用性檢查、無菌性驗證的操作標準，要求企業(yè)在培養(yǎng)基采購、儲存、使用全流程中增加質(zhì)量監(jiān)控節(jié)點，確保培養(yǎng)基性能符合實驗要求。這一變化直指實驗基礎(chǔ)環(huán)節(jié)的質(zhì)量風險，避免因培養(yǎng)基問題導(dǎo)致檢測結(jié)果失真。
3. 供試品檢查流程的簡化與優(yōu)化
2025版藥典取消了陽性對照實驗的強制要求，允許實驗室根據(jù)自身質(zhì)量控制體系靈活調(diào)整對比方式，但需保留完整的實驗記錄與數(shù)據(jù)追溯鏈。同時，降低了供試品沖洗量的頻率要求，在簡化操作的同時，要求企業(yè)通過方法驗證確認新參數(shù)對檢測靈敏度無影響。這一調(diào)整在提高效率的同時，將質(zhì)量責任更多賦予企業(yè)，倒逼企業(yè)建立更完善的內(nèi)部質(zhì)控機制。
4. 薄膜過濾法的靈活性提升
刪除了“薄膜過濾法一般應(yīng)采用封閉式薄膜過濾器”的硬性規(guī)定，允許企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇開放式或封閉式過濾器，但需通過方法適用性試驗驗證過濾效率與無菌保障能力。此外，取消了沖洗量“最高不得超過1000ml”的限制，明確以“沖洗次數(shù)+單次沖洗量”作為控制指標，更貼合不同劑型（如大容量注射劑、凍干制劑）的實際需求。
（二）微生物限度控制體系的革新
除無菌檢查法外，2025版藥典對微生物限度檢查及控制理念也進行了系統(tǒng)性升級，強化風險防控與國際協(xié)調(diào)。
1. 與ICH標準的深度協(xié)調(diào)
在無菌檢查法（1101）、微生物技術(shù)法（1105）、控菌檢查法（1106）及非無菌藥品微生物限度檢查法（1107）中，除部分菌種互認問題仍在協(xié)調(diào)外，其余核心內(nèi)容已實現(xiàn)與ICH Q3A、Q3B等指導(dǎo)原則的實質(zhì)性統(tǒng)一。這意味著企業(yè)在進行國際注冊時，可減少因標準差異導(dǎo)致的重復(fù)實驗，降低國際化成本。
2. 新增關(guān)鍵指導(dǎo)原則
新增《無菌藥品微生物控制中的水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則》（通則9211），明確要求在處方篩選和工藝開發(fā)階段，通過水分活度（Aw）監(jiān)測評估微生物污染風險，替代部分傳統(tǒng)微生物檢測項目。同時，新增《非無菌產(chǎn)品不可接受微生物風險評估與控制指導(dǎo)原則》（通則9212），定義了“不可接受微生物”的判定標準，要求企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品特性、臨床用途開展針對性風險評估，推動微生物控制從“終點檢測”向“全過程防控”轉(zhuǎn)型。
二、標準變化對制藥企業(yè)的影響
2025版藥典無菌標準的修訂并非簡單的技術(shù)調(diào)整，而是對藥品質(zhì)量控制體系的系統(tǒng)性重構(gòu)，其影響貫穿研發(fā)、生產(chǎn)、檢測全鏈條。
（一）對質(zhì)量控制體系的挑戰(zhàn)
1. 技術(shù)能力門檻提升
菌種替換、培養(yǎng)基檢測升級等變化，要求企業(yè)的微生物實驗室具備更強的菌種管理、方法驗證能力。例如，銅綠假單胞菌的培養(yǎng)特性與大腸埃希菌存在差異，實驗室需重新優(yōu)化培養(yǎng)條件、驗證方法適用性，避免因操作不當導(dǎo)致假陰性結(jié)果。培養(yǎng)基中含汞防腐劑的檢測需新增專用設(shè)備與檢測流程，對實驗室人員的操作技能提出了更高要求。
2. 質(zhì)量管理邏輯轉(zhuǎn)變
陽性對照實驗的取消、薄膜過濾法的靈活性調(diào)整，意味著監(jiān)管重心從“流程合規(guī)”轉(zhuǎn)向“結(jié)果可靠”。企業(yè)需建立更完善的內(nèi)部質(zhì)量追溯體系，通過實驗記錄電子化、關(guān)鍵參數(shù)自動化監(jiān)控等手段，確保檢測數(shù)據(jù)的真實性與可追溯性。此外，風險評估理念的強化要求企業(yè)將質(zhì)量控制從“被動執(zhí)行標準”轉(zhuǎn)向“主動識別風險”，構(gòu)建全流程的微生物防控網(wǎng)絡(luò)。
（二）對研發(fā)與生產(chǎn)的倒逼升級
1. 研發(fā)階段的微生物風險前置
水分活度指導(dǎo)原則的實施，要求企業(yè)在藥品研發(fā)早期就將微生物控制納入處方設(shè)計與工藝開發(fā)，例如通過調(diào)整輔料配比降低產(chǎn)品水分活度，從源頭抑制微生物繁殖。這可能延長研發(fā)周期，但能顯著降低后期生產(chǎn)中的微生物污染風險。同時，非無菌產(chǎn)品不可接受微生物的風險評估要求，需研發(fā)團隊在立項階段就結(jié)合臨床用途明確微生物控制目標，避免后期因標準不符導(dǎo)致研發(fā)失敗。
2. 生產(chǎn)過程控制的精細化要求
無菌檢查法的靈敏度提升，對生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度、設(shè)備清潔效果提出了更高要求。例如，開放式薄膜過濾器的使用需配套更嚴格的無菌操作規(guī)范，避免實驗過程中的二次污染；生產(chǎn)車間需加強動態(tài)微生物監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)空調(diào)系統(tǒng)、人員操作等環(huán)節(jié)的潛在風險。此外，培養(yǎng)基質(zhì)量控制的強化倒逼企業(yè)優(yōu)化供應(yīng)鏈管理，對培養(yǎng)基供應(yīng)商的審計需增加防腐劑殘留、無菌性等關(guān)鍵指標的考核。
三、企業(yè)落地實施策略建議
面對2025版藥典無菌標準的變化，企業(yè)需從“被動合規(guī)”轉(zhuǎn)向“主動優(yōu)化”，通過系統(tǒng)性措施確保標準落地。
（一）建立標準解讀與培訓(xùn)體系
1. 分層級專項培訓(xùn)
針對質(zhì)量控制人員，重點培訓(xùn)無菌檢查法的操作細節(jié)，如銅綠假單胞菌的培養(yǎng)條件、培養(yǎng)基防腐劑檢測流程；針對研發(fā)人員，強化水分活度控制、風險評估等新理念的應(yīng)用；針對生產(chǎn)人員，聚焦生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控、設(shè)備清潔等環(huán)節(jié)的標準升級要求?？裳埶幍湮瘑T會專家、行業(yè)資深顧問開展專題講座，結(jié)合案例解析變化要點，確保員工準確理解標準內(nèi)涵。
2. 跨部門協(xié)同解讀
成立由研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、注冊等部門組成的專項工作組，梳理標準變化對各環(huán)節(jié)的具體影響。例如，質(zhì)量部門需評估檢測方法變更對現(xiàn)有SOP的影響，研發(fā)部門需制定水分活度檢測的納入標準，生產(chǎn)部門需優(yōu)化潔凈區(qū)消毒流程，確保各環(huán)節(jié)協(xié)同推進。定期召開跨部門溝通會，跟蹤實施進度，解決跨環(huán)節(jié)問題。
（二）優(yōu)化質(zhì)量控制與檢測體系
1. 方法驗證與確認
針對菌種替換、薄膜過濾法調(diào)整等變化，重新開展方法適用性試驗。例如，驗證銅綠假單胞菌在供試品中的回收率，確認開放式過濾器的無菌保障能力；對沖洗次數(shù)、培養(yǎng)基用量等參數(shù)進行梯度試驗，確定最佳操作條件。驗證過程需保留完整數(shù)據(jù)，作為內(nèi)部質(zhì)量體系升級的依據(jù)。同時，按照通則要求建立培養(yǎng)基質(zhì)量檢測SOP，確保含汞防腐劑等新增指標的檢測合規(guī)性。
2. 實驗室硬件與軟件升級
配置水分活度儀、自動化微生物培養(yǎng)系統(tǒng)等設(shè)備，滿足新增檢測項目需求；引入實驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（LIMS），實現(xiàn)檢測數(shù)據(jù)的實時上傳、追溯與分析，提升質(zhì)量控制的數(shù)字化水平。同時，加強實驗室環(huán)境監(jiān)控，定期校準培養(yǎng)箱、生物安全柜等關(guān)鍵設(shè)備，確保檢測環(huán)境穩(wěn)定。對菌種庫進行升級管理，規(guī)范銅綠假單胞菌的傳代、儲存流程，避免菌種污染或特性變異。
（三）強化全流程風險防控
1. 研發(fā)階段的微生物風險評估
在處方設(shè)計階段，通過水分活度檢測篩選低微生物風險的輔料組合；在工藝開發(fā)中，模擬生產(chǎn)環(huán)境開展挑戰(zhàn)性試驗，評估滅菌工藝對微生物的殺滅效果。建立“處方-工藝-微生物風險”關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫，為生產(chǎn)階段的控制提供依據(jù)。針對非無菌產(chǎn)品，按照通則9212要求制定不可接受微生物清單，結(jié)合臨床用途明確控制限度。
2. 生產(chǎn)過程的動態(tài)監(jiān)控
升級潔凈區(qū)壓差、溫濕度、懸浮粒子等關(guān)鍵參數(shù)的在線監(jiān)測系統(tǒng)，實現(xiàn)異常數(shù)據(jù)實時報警；加強人員操作規(guī)范培訓(xùn)，重點關(guān)注無菌操作、設(shè)備清潔等環(huán)節(jié)的執(zhí)行情況；定期對空調(diào)系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)進行微生物檢測，避免系統(tǒng)污染導(dǎo)致的產(chǎn)品風險。優(yōu)化培養(yǎng)基供應(yīng)鏈管理，與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確新增檢測指標的驗收標準。
結(jié)語
2025版藥典無菌相關(guān)標準的修訂，既是對國際藥品質(zhì)量理念的接軌，也是對我國制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的推動。企業(yè)需深刻理解變化背后的“風險防控”核心邏輯，通過培訓(xùn)升級、方法驗證、流程優(yōu)化等措施，將標準要求轉(zhuǎn)化為實際的質(zhì)量保障能力。這不僅是合規(guī)的需要，更是企業(yè)提升核心競爭力、實現(xiàn)國際化發(fā)展的必經(jīng)之路。只有以標準升級為契機，全面強化質(zhì)量管理體系，才能為公眾提供更安全、更可靠的藥品，推動制藥行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。
參考資料：
[1] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典（2025年版）四部通則1101 無菌檢查法[S]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2025.
[2] United States Pharmacopeia. USP 71 Sterility Tests[S]. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 2025.
[3] 國家藥典委員會. 2025年版藥典編制說明（四部）[Z]. 2025.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
