國家藥品監(jiān)督管理部門對中藥注射劑強(qiáng)制實(shí)施指紋圖譜質(zhì)量控制，其作為對照藥材鑒別模式的延伸，雖能提供更豐富質(zhì)量信息，但中藥成分天然不穩(wěn)定性使其成為體系構(gòu)建的瓶頸。本文聚焦該體系構(gòu)建，探討通過推動(dòng)藥材GAP實(shí)施、采用提取物投料控制原料質(zhì)量，優(yōu)化提取工藝與采用混批勾兌技術(shù)穩(wěn)定生產(chǎn)，結(jié)合品種特性制定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，及多部門協(xié)同保障落地等策略，以期為解決中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定問題提供參考。
Part.00引 言
中藥注射劑的質(zhì)量控制是保障其臨床安全與有效性的關(guān)鍵,國家藥品監(jiān)督管理部門對中藥注射劑強(qiáng)制性實(shí)施指紋圖譜質(zhì)量控制手段以來,這一模式已引發(fā)生產(chǎn)、教學(xué)、科研、藥檢等多領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。作為中國藥典中對照藥材薄層色譜鑒別模式的自然延伸與邏輯發(fā)展,色譜指紋圖譜通過提供綜合且可量化的質(zhì)量信息,突破了傳統(tǒng)單一成分檢測的局限,更貼合中藥多成分、多功效的特色。其以整體性和模糊性為基本屬性,強(qiáng)調(diào)對色譜完整面貌的綜合考量,卻也面臨中藥化學(xué)成分天然潛在不穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)。因此,進(jìn)行中藥注射劑指紋圖譜質(zhì)量控制體系構(gòu)建研究具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。
Part.01中藥注射劑指紋圖譜質(zhì)量控制體系概述
1.1技術(shù)要求
中藥注射劑指紋圖譜質(zhì)量控制的技術(shù)要求中,專屬性體現(xiàn)為通過色譜特征有效區(qū)分不同品種,如依據(jù)整體圖譜及特定成分差異辨別人參與西洋參,確保識(shí)別的唯一性;重現(xiàn)性需以規(guī)范的實(shí)驗(yàn)操作、定量的取樣標(biāo)準(zhǔn)為支撐,通過對對照藥材的準(zhǔn)確鑒定和試驗(yàn)條件的統(tǒng)一,實(shí)現(xiàn)圖譜結(jié)果的可重復(fù)呈現(xiàn);實(shí)用性則要求該技術(shù)能融入實(shí)際生產(chǎn)與檢驗(yàn)流程,在保證鑒別效能的同時(shí),避免過于復(fù)雜的操作,適應(yīng)中藥產(chǎn)業(yè)各環(huán)節(jié)的應(yīng)用需求。
1.2標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范
對照藥材選擇需經(jīng)充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)且由檢定所頒發(fā)，應(yīng)用時(shí)以完整色譜為參比與供試品比對,可彌補(bǔ)化學(xué)對照品專屬性不足的局限;實(shí)驗(yàn)操作強(qiáng)調(diào)量化取樣與規(guī)范流程,雖無硬性技術(shù)要求,但需通過統(tǒng)一條件實(shí)現(xiàn)結(jié)果重現(xiàn)與色譜清晰;指紋圖譜評價(jià)需依據(jù)品種特性設(shè)定針對性寬容度,側(cè)重真實(shí)性鑒別與初步質(zhì)量判斷,避免采用統(tǒng)一尺度對待千差萬別的品種[1]。
1.3管理機(jī)制
國家藥品監(jiān)督管理部門對中藥注射劑強(qiáng)制性實(shí)施指紋圖譜作為質(zhì)量控制手段,以此推動(dòng)行業(yè)對該模式的關(guān)注與應(yīng)用。生產(chǎn)部門需遵循規(guī)范流程,從原料處理到提取工藝優(yōu)化,保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定;教學(xué)部門可傳播指紋圖譜相關(guān)知識(shí),為行業(yè)培養(yǎng)專業(yè)人才;科研部門深入研究技術(shù)方法,解決成分不穩(wěn)定等實(shí)質(zhì)性問題;藥檢部門負(fù)責(zé)對照藥材頒發(fā)與檢驗(yàn)監(jiān)督,多方協(xié)同形成完整管理鏈條,促進(jìn)指紋圖譜質(zhì)量控制模式有效落地。
Part.02中藥注射劑指紋圖譜質(zhì)量控制體系構(gòu)建策略
2.1加強(qiáng)原料質(zhì)量控制
(1）推動(dòng)藥材GAP的實(shí)施
藥材因栽培地點(diǎn)、種植條件、物候影響、采收加工、干燥貯藏等因素,化學(xué)成分存在潛在不穩(wěn)定性,這對原料質(zhì)量構(gòu)成直接影響。推動(dòng)藥材GAP實(shí)施,旨在針對這些影響因素建立系統(tǒng)性規(guī)范,從源頭把控藥材生長與處理各環(huán)節(jié),減少因外部條件差異導(dǎo)致的成分波動(dòng)。雖GAP實(shí)施需長期實(shí)踐方能顯現(xiàn)成效,非一日之功,但作為保障原料藥材質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)性舉措,其必要性源于原料質(zhì)量對后續(xù)指紋圖譜分析的關(guān)鍵作用,是解決中藥成分天然不穩(wěn)定問題的重要路徑。
(2）采用提取物投料
中藥藥材因天然產(chǎn)物所含化學(xué)成分存在潛在不穩(wěn)定性,直接投料易導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng),而采用提取物投料可應(yīng)對這一問題。國外草藥制劑生產(chǎn)中,將提取物作為處方原料以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定已有實(shí)踐,國內(nèi)相關(guān)試探也顯示其可行性。改原料藥材投料為提取物投料,能減少因藥材本身成分不穩(wěn)定及種植、采收、貯藏等環(huán)節(jié)差異帶來的影響,有助于獲得重現(xiàn)性良好的指紋圖譜,為中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定提供更可靠的原料基礎(chǔ),是解決藥材直接投料不穩(wěn)定性的有效措施。
(3）對原料藥材進(jìn)行嚴(yán)格篩選與鑒別
對原料藥材進(jìn)行嚴(yán)格篩選與鑒別,需以對照藥材色譜的指紋特征為重要參考。對照藥材經(jīng)檢定所頒發(fā),其完整色譜包含可量化的鑒別信息,能有效反映藥材的化學(xué)特征。篩選鑒別時(shí),通過量化取樣與規(guī)范操作,將供試品色譜與對照藥材色譜進(jìn)行比對,依據(jù)整體圖譜的共性特征及特定成分的差異,判斷藥材真?zhèn)渭百|(zhì)量一致性。如人參、西洋參與三七,黃連、黃柏等的鑒別,均借助對照藥材色譜提供的指紋特征,在保證操作規(guī)范的前提下,實(shí)現(xiàn)對原料藥材的精準(zhǔn)篩選,為后續(xù)指紋圖譜分析提供符合要求的原料基礎(chǔ)[2]。
2.2優(yōu)化生產(chǎn)工藝
(1）提取工藝優(yōu)化
提取過程中條件選擇不當(dāng),易引發(fā)酶對部分成分的分解,直接影響藥材中化學(xué)成分的穩(wěn)定性,進(jìn)而干擾指紋圖譜的準(zhǔn)確性。優(yōu)化提取工藝需關(guān)注提取條件的精準(zhǔn)控制,借鑒國外草藥制劑生產(chǎn)中對提取工藝的重視經(jīng)驗(yàn),通過試驗(yàn)確定適宜的提取參數(shù),減少因操作差異導(dǎo)致的成分變化。工藝優(yōu)化需結(jié)合藥材特性,避免因提取溫度、溶劑濃度等條件不合理引發(fā)的成分分解,以維持原料中化學(xué)成分的原有狀態(tài),為后續(xù)指紋圖譜分析提供穩(wěn)定的物質(zhì)基礎(chǔ),符合指紋圖譜對質(zhì)量信息綜合且可量化的要求[3]。
(2）采用混批勾兌技術(shù)
采用混批勾兌技術(shù)可通過對多批次原料或提取物進(jìn)行調(diào)配,平衡不同批次間的成分差異,使最終產(chǎn)品的化學(xué)成分趨于穩(wěn)定。德國Schwabe藥廠在銀杏葉制劑生產(chǎn)中運(yùn)用該技術(shù),結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)提取工藝,使產(chǎn)品批間差異控制在4%～5%以內(nèi),其不同批次提取物及成品的HPLC指紋圖譜呈現(xiàn)良好一致性。國內(nèi)部分藥廠生產(chǎn)銀杏葉注射劑時(shí),對10批提取物原料的HPLC指紋圖譜進(jìn)行分析,以其平均值作為生產(chǎn)參考圖譜,通過類似調(diào)配方式減少批間波動(dòng),為指紋圖譜的重現(xiàn)性提供支撐,契合指紋圖譜對產(chǎn)品質(zhì)量一致性的要求。
2.3完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
(1）結(jié)合不同品種特性制定針對性的相似度寬容度
不同品種藥材因生物多樣性及所含成分（如萜類）的生理和代謝特性差異,化學(xué)成分不穩(wěn)定程度各不相同,部分產(chǎn)地分布狹窄的品種指紋圖譜相似程度較高,而某些花類藥材揮發(fā)油中萜類成分組成隨時(shí)間存在變化,這種品種間的特性差異決定了指紋圖譜相似度寬容度不能采用統(tǒng)一尺度。制定時(shí)需基于實(shí)踐,針對不同品種的具體情況把握相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),側(cè)重解決品種真實(shí)性鑒別與初步質(zhì)量判斷,避免主觀臆測,使寬容度設(shè)置符合品種自身特性,為不同中藥注射劑品種提供適宜的質(zhì)量評價(jià)依據(jù)。
(2）加強(qiáng)指紋圖譜的可追蹤性研究
加強(qiáng)指紋圖譜的可追蹤性研究,需以典型指紋圖譜為參照,通過對比供試品與典型圖譜的共性特征及關(guān)鍵差異,追蹤化學(xué)成分的分布、分解和變化規(guī)律。即使取樣存在不完整情況,只要圈定關(guān)鍵特征范圍,仍可借由可追蹤性確認(rèn)藥材或產(chǎn)品屬性,如同研究人參蜂王漿及生脈飲中人參皂苷指紋圖譜時(shí),通過與典型人參指紋圖譜比較,明確其成分變化軌跡。這種研究能為原料來源、生產(chǎn)環(huán)節(jié)及儲(chǔ)存過程中的質(zhì)量波動(dòng)提供追溯依據(jù),使質(zhì)量控制從終端檢驗(yàn)延伸至全流程,通過追蹤關(guān)鍵特征變化及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題,為穩(wěn)定指紋圖譜質(zhì)量提供技術(shù)支撐[4]。
2.4強(qiáng)化多部門協(xié)同合作
(1）生產(chǎn)企業(yè)：嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)與質(zhì)量把控
生產(chǎn)企業(yè)在中藥注射劑生產(chǎn)中需以標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù),從原料環(huán)節(jié)開始把控,將處方原料由藥材投料改為提取物投料,參照國外實(shí)踐與國內(nèi)試探經(jīng)驗(yàn),減少藥材直接投料帶來的不穩(wěn)定性。在提取過程中優(yōu)化工藝,避免因條件不當(dāng)引發(fā)酶對成分的分解,同時(shí)可采用混批勾兌技術(shù),如對多批提取物指紋圖譜進(jìn)行分析,以其平均值作為生產(chǎn)參考,減少批間差異。生產(chǎn)中需嚴(yán)格執(zhí)行量化取樣與規(guī)范操作要求,確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果可重現(xiàn)、色譜清晰,通過對原料真實(shí)性與質(zhì)量一致性的持續(xù)把控,使最終產(chǎn)品指紋圖譜符合專屬性、重現(xiàn)性與實(shí)用性的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
(2）科研機(jī)構(gòu)：深入研究指紋圖譜相關(guān)技術(shù)與方法
科研機(jī)構(gòu)需針對指紋圖譜的整體性和模糊性基本屬性開展研究,探索適配其特性的分析方法,突破線性思維定式帶來的局限。研究需涉及色譜技術(shù)在指紋圖譜中的應(yīng)用,明確專屬性、重現(xiàn)性和實(shí)用性的技術(shù)要求和實(shí)現(xiàn)路徑,分析藥材因栽培地點(diǎn)、種植條件、采收加工、提取工藝等導(dǎo)致的成分不穩(wěn)定因素,追蹤化學(xué)成分分布、分解和變化規(guī)律。同時(shí),對比不同品種藥材指紋圖譜的共性與個(gè)性差異,為建立針對性的相似度評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),推動(dòng)指紋圖譜技術(shù)在中藥注射劑質(zhì)量控制中的精準(zhǔn)應(yīng)用。
(3）藥檢部門：加強(qiáng)對中藥注射劑的檢驗(yàn)與監(jiān)督
藥檢部門需承擔(dān)對照藥材的頒發(fā)工作,確保對照藥材經(jīng)過充分實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,為中藥注射劑檢驗(yàn)提供統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)過程中,以對照藥材的完整色譜為參比,對供試品進(jìn)行完整圖譜鑒別,嚴(yán)格核查取樣量化與操作規(guī)范情況,保障實(shí)驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性與色譜清晰度。監(jiān)督環(huán)節(jié)需關(guān)注生產(chǎn)原料從藥材到提取物的轉(zhuǎn)化過程,驗(yàn)證提取物投料的穩(wěn)定性,依據(jù)指紋圖譜的整體性與模糊性屬性,結(jié)合不同品種特性判斷產(chǎn)品質(zhì)量一致性,避免采用統(tǒng)一尺度評價(jià),通過持續(xù)檢驗(yàn)與監(jiān)督,推動(dòng)指紋圖譜質(zhì)量控制模式在中藥注射劑領(lǐng)域的規(guī)范實(shí)施。
Part.03結(jié)語
綜上所述,中藥注射劑指紋圖譜質(zhì)量控制體系構(gòu)建以其整體性和模糊性為基礎(chǔ),是對照藥材鑒別模式的自然延伸。體系構(gòu)建需依托原料質(zhì)量控制,推動(dòng)藥材GAP實(shí)施、采用提取物投料并嚴(yán)格篩選鑒別;優(yōu)化生產(chǎn)工藝,注重提取條件與混批勾兌技術(shù);完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合品種特性制定相似度寬容度;并通過多部門協(xié)同實(shí)現(xiàn)監(jiān)管與實(shí)踐落地。未來需持續(xù)結(jié)合品種特性探索針對性方案,深化技術(shù)研究與標(biāo)準(zhǔn)完善,推動(dòng)體系更貼合中藥特色,保障注射劑質(zhì)量穩(wěn)定與可控,促進(jìn)中藥現(xiàn)代化發(fā)展。
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