01生物學(xué)評價(jià)研究資料技術(shù)審評關(guān)注點(diǎn)
1、是否符合相關(guān)規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)要求？如是否按照GB/T16886.1中的評價(jià)流程圖開展評價(jià)？
2、是否按照預(yù)期接觸人體的方式和時(shí)間來選擇生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目？
3、材料表征是否包括組成材料及浸提物？是否涵蓋器械中釋放的所有化學(xué)物質(zhì)？是否包括必要的定量檢測數(shù)據(jù)？
4、材料表征是否充分，是否對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)具有針對性，檢測方法是否靈敏？
5、毒理學(xué)數(shù)據(jù)是否充分，是否涵蓋浸提物中每一種具有潛在毒性的化學(xué)物質(zhì)？
6、與市售產(chǎn)品比較時(shí)，是否遵照毒理學(xué)等同性的判定原則？
7、已有臨床評價(jià)數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，生物學(xué)評價(jià)資料中是否充分利用臨床相關(guān)數(shù)據(jù)以提高評價(jià)質(zhì)量？
8、生物學(xué)評價(jià)報(bào)告是否匯總了所有數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果？是否符合相關(guān)規(guī)章及標(biāo)準(zhǔn)的要求？
02生物學(xué)評價(jià)中免于動物試驗(yàn)的基本條件
1、完整充分的關(guān)于材料表征等同性及材料毒理學(xué)同性的驗(yàn)證資料；
2、證明醫(yī)療器械使用材料具有可論證（安全使用）的臨床使用史的文獻(xiàn)資料；
3、新產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品人體接觸形式（臨床應(yīng)用）、制造和滅菌完全相同的證明。如有不同，應(yīng)有此差異不會影響生物安全性的分析資料和/或試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
03需考慮重新進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)的情形
1、制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)規(guī)范改變時(shí)；
2、產(chǎn)品配方、工藝、初包裝或滅菌改變時(shí)；
3、涉及貯存的制造商使用說明書或要求的任何改變，如貯存期和（或）運(yùn)輸改變；
4、產(chǎn)品預(yù)期用途改變時(shí)；
5、有證據(jù)表明產(chǎn)品用于人體后表現(xiàn)了不良反應(yīng)時(shí)。
04常見問題解析
1、生物學(xué)評價(jià)僅針對醫(yī)療器械組成材料？
答：生物學(xué)評價(jià)不僅應(yīng)評價(jià)器械中所使用的材料，也應(yīng)評價(jià)因材料合成工藝、器械生產(chǎn)工藝（同時(shí)考慮生產(chǎn)過程所使用的輔助制造工具）、器械降解過程等所引入或產(chǎn)生的任何可萃取的殘留物。
2、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化是否重新進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)？
答：“器械總體生物學(xué)評價(jià)應(yīng)考慮的方面：最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)。”—GB/T16886.1中生物學(xué)評價(jià)基本原則之一。
物理特性發(fā)生任何變更，應(yīng)針對生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進(jìn)行額外生物相容性試驗(yàn)的情況進(jìn)行評價(jià)。如栓塞微球顆粒尺寸變化、乳房假體表面由光面變?yōu)槟ド懊婊蛎娴?，可能對植入后局部組織學(xué)反應(yīng)造成影響。
3、原材料來源改變?yōu)楹涡枰匦逻M(jìn)行生物學(xué)評價(jià)？
答：聚合物供應(yīng)商發(fā)生改變往往需要重新評價(jià)。例如，如果新的樹脂供應(yīng)商缺少清除加工溶劑的處理步驟（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹脂制造的器械相比，制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性（例如，細(xì)胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。
4、毒理學(xué)評價(jià)數(shù)據(jù)能否涵蓋所有生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目？
答：無可觀察到不良反應(yīng)水平劑量（NOAEL）和最低可觀察到不良反應(yīng)水平劑量（LOAEL）數(shù)據(jù)應(yīng)源于與所研究終點(diǎn)相關(guān)的研究。例如，源于全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用于豁免進(jìn)行急性、亞慢性或長期全身毒性試驗(yàn)，但是可能與遺傳毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性評價(jià)無關(guān)（如果在選擇用于確立NOAEL或LOAEL的研究中來對這些終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)）
5、針對材料的生物相容性文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否足以支持醫(yī)療器械的生物相容性？
答：醫(yī)療器械所用材料已有的生物相容性的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可能不足以支持由該材料制造的器械的生物相容性，其原因是制造和加工工藝可能會影響體內(nèi)器械的最終化學(xué)狀態(tài)。
6、是否所有醫(yī)療器械產(chǎn)品都需要進(jìn)行化學(xué)表征?
答：化學(xué)表征在生物學(xué)評價(jià)過程中的用途:
1、提供申報(bào)醫(yī)療器械與已上市醫(yī)療器相比較的化學(xué)信息(確定等同性)
2、提供申報(bào)醫(yī)療器械與相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)相比較的化學(xué)基礎(chǔ)(確認(rèn)符合性)
3、作為毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估基礎(chǔ)的化學(xué)信息 (使評估具有可行性)
以下情況可能需要開展更深入復(fù)雜的化學(xué)表征及數(shù)據(jù)評價(jià):
1、使用的材料缺乏長期的臨床使用史
2、生物學(xué)試驗(yàn)出現(xiàn)了非預(yù)期結(jié)果
3、器械的材料應(yīng)用到人體后將出現(xiàn)變化(如原位聚合或可吸收材料)
4、含有已知毒性材料的醫(yī)療器械
5、材料成分或生產(chǎn)過程中使用了新的化學(xué)物質(zhì)
6、由新材料制成的醫(yī)療器械
7、當(dāng)利用同類器械的生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)時(shí)，哪些因素可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)？
答：1、影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的主要因素有:產(chǎn)品的材料化學(xué)組成(包括各組成材料比例)、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、液體類產(chǎn)品/濕態(tài)保存類產(chǎn)品還需考慮內(nèi)包裝材料。
2、若同類產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗(yàn)報(bào)告適用于申報(bào)產(chǎn)品，必要時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評價(jià)資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等。
8、含有多個部件的產(chǎn)品，同時(shí)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)是否可行？
答：對于包括不同接觸時(shí)間組建的器械，應(yīng)對各組建分別進(jìn)行生物相容行試驗(yàn)。例如，血管內(nèi)支架系統(tǒng)的支架為持久植入物，而配套的輸送系統(tǒng)為部分接觸器械短暫與人體接觸，應(yīng)分別進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。
對于含有多種材料的器械或器械組件，如果其中一種或多種材料是新的（即，之前未用于具有相同類型和接觸時(shí)間的器械），必須分別對新材料組件進(jìn)行試驗(yàn)以進(jìn)一步了解該組件的潛在毒性。例如，對于包含新球囊材料的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)，必須分別對輸送系統(tǒng)和球囊進(jìn)行試驗(yàn)，以確保對每種材料充分進(jìn)行評價(jià)。
9、是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)？
答：生物學(xué)評價(jià)應(yīng)考慮產(chǎn)品制造所用材料、預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗(yàn)原則上應(yīng)采用終產(chǎn)品進(jìn)行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進(jìn)行試驗(yàn)，但需對試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。
另外，當(dāng)一個器械上有不同的組成材料時(shí)，在選擇試驗(yàn)樣品時(shí)應(yīng)考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間不同，應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。
10、國外實(shí)驗(yàn)室出具的生物相容性試驗(yàn)報(bào)告在中國注冊時(shí)是否認(rèn)可？
答：國外實(shí)驗(yàn)室出具的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)附有國外實(shí)驗(yàn)室表明其符合GLP實(shí)驗(yàn)室要求的質(zhì)量保證文件。若滿足相關(guān)技術(shù)要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)），則可以作為支持醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)的生物學(xué)試驗(yàn)資料提交。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
