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內(nèi)容提要：基于體外診斷試劑注冊體系核查實踐，系統(tǒng)分析校準品量值溯源的共性問題與風險。研究發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在溯源過程中存在溯源研究資料不完整、溯源資料不一致及溯源資源缺失等核心問題，其根源與現(xiàn)行ISO 17511/GB/T21415 版標準中“測量程序完整性”“基質(zhì)效應評估”等要求存在執(zhí)行差距。結(jié)合國內(nèi)GB/T 21415 修訂動態(tài)（2023 年啟動，擬替代2008 版并銜接ISO 2020 版），提出從規(guī)程文件細化、不確定度全要素分析、基質(zhì)互換性驗證三方面強化溯源控制，為提升校準品量值可靠性及注冊申報合規(guī)性提供實踐參考。

關 鍵 詞：體外診斷試劑 校準品 量值溯源 體系核查

臨床檢驗結(jié)果的準確性和可比性是疾病診斷、療效評估的關鍵，而量值溯源是實現(xiàn)這一目標的核心手段[1]。校準品作為體外診斷試劑的“量值傳遞樞紐”，其溯源性直接影響臨床檢測結(jié)果的可靠性，生產(chǎn)企業(yè)是校準品賦值與溯源的責任主體[2]。我國現(xiàn)行GB/T 21415-2008 等效采用ISO 17511:2003，規(guī)定了校準品溯源鏈構(gòu)建、不確定度評定等技術要求。但隨著ISO 17511:2020（2020 年發(fā)布）對基質(zhì)效應評估、參考實驗室能力驗證等要求的細化，以及國內(nèi)GB/T 21415 修訂工作的推進（2023 年啟動，擬替代2008 版），注冊體系核查中暴露出的溯源合規(guī)性問題亟待系統(tǒng)性分析。體外診斷試劑本身不具有量值的賦值功能，需依賴校準品所繪制的校準曲線對檢測樣本進行賦值，那么保障校準品的量值溯源性及賦值準確性與穩(wěn)定性的控制措施就是需要在審評與核查中要重點關注的內(nèi)容。

1.體外診斷試劑校準品量值溯源基本要求

1.1 溯源鏈構(gòu)建的核心原則

體外診斷試劑校準品作為一種校準特定測量系統(tǒng)的參考物質(zhì)，應當有具體的量值和已知的測量不確定度。因此，為校準品賦值，并保證該量值能實現(xiàn)計量學溯源是校準品生產(chǎn)企業(yè)的一項重要研究工作。

計量學溯源的目的應是使經(jīng)校準的常規(guī)測量程序所得的結(jié)果，按現(xiàn)有校準等級高水平所得值表示。應在開始進行最終測量前建立計量學溯源鏈，并以相反方向的降序校準等級，即從計量最高參考到終端用戶結(jié)果進行描述[3]。

校準品作為計量溯源鏈的關鍵環(huán)節(jié)，其賦值需遵循“層級不降”原則（即量值傳遞過程中不得跨越層級）：溯源鏈應從SI 單位或國際參考標準開始，依次傳遞至參考測量程序、一級校準品、二級校準品和工作校準品，并明確每級測量不確定度[3]。

1.2 溯源文件的關鍵要素

一份完整的溯源報告應包括：①層級化溯源鏈圖：標注各級校準品的賦值方法（如ID-MS 法、參考方法）及不確定度傳遞路徑。②賦值規(guī)程：明確工作校準品制備的試劑配方、設備參數(shù)（如天平精度、檢測波長等）、配制及賦值操作步驟（如復溶時間、混勻次數(shù)，測試規(guī)則及數(shù)據(jù)處理要求等）。③風險控制資料：包括但不限于基質(zhì)效應研究（如：不同基質(zhì)樣本的回收率偏差<5%等）、互換性評價（如與臨床樣本的比對試驗數(shù)據(jù)）等[4]。

在體外診斷試劑注冊審評與核查過程中，也會遵循上述原則對校準品溯源資料及其過程記錄的完整性與合規(guī)性進行確認。

2.注冊體系核查對量值溯源的關注點

2.1 校準品溯源研究資料的完整性
體外診斷試劑校準品溯源性的建立與確認應在產(chǎn)品設計開發(fā)時完成，在產(chǎn)品性能評估等非臨床研究及臨床驗證時應保持與設計輸出的溯源性一致。
注冊核查時，首先會確認產(chǎn)品設計開發(fā)過程中校準品溯源的完整性，核查的資料包括但不限于：校準品溯源性研究資料及相應的采購、使用及實驗記錄。
 在對校準品溯源性研究資料的核查中，通常會關注：①企業(yè)是否建立各級測量程序，各級測量程序的不確定的識別及分類、互換性研究資料、各級校準品的穩(wěn)定性研究資料等。②各級校準品的制備及賦值操作工藝文件，需確認是否明確關鍵技術參數(shù)及指標，是否明確測量系統(tǒng)等。③核實研究過程記錄、原始數(shù)據(jù)及外購校準品/ 標準物質(zhì)等量值溯源研究相關的物料采購記錄等，確認其真實性及完整性。

2.2 校準品溯源的一致性
產(chǎn)品性能驗證、注冊檢驗與臨床評價用產(chǎn)品校準品應與申報的校準品保持溯源一致。
一致性核查關注重點如下：①產(chǎn)品性能評估配套用校準品、注冊檢驗時配套用校準品、各試生產(chǎn)批次產(chǎn)品檢驗配套用校準品、臨床試驗或臨床評價時配套使用的校準品溯源是否一致。②帶校準品的產(chǎn)品需要核查性能驗證批、注冊檢驗批、臨床試驗批各試產(chǎn)批產(chǎn)品校準品及其量值傳遞過程中各級校準品的制備與賦值記錄，確認上述記錄中的制備、賦值過程與企業(yè)輸出的各級校準品制備與賦值規(guī)程一致，確認產(chǎn)品設計輸出、驗證與確認階段配套使用的校準品的溯源的一致性。如有不一致的情形，需進一步確認這種情形是否被及時識別并開展風險評估，是否采取適當?shù)募m正預防措施。③不帶校準的產(chǎn)品也需確認產(chǎn)品設計開發(fā)、驗證與確認階段配套使用的校準品是否與產(chǎn)品說明書聲稱的一致。
在核查過程中，校準品溯源一致性問題比較常見，在下文中會進一步闡述。
2.3 校準品溯源可靠性保障
企業(yè)應具備各級校準品的獲得或制備能力，具有各級賦值程序規(guī)定的賦值人員、賦值設備、賦值所需的生產(chǎn)環(huán)境、明確的賦值方法以及賦值用試劑、標準物質(zhì)、原材料的采購控制能力。為保障后續(xù)生產(chǎn)中校準品溯源的可靠性，校準品溯源性控制也需建立相應的質(zhì)量管理文件，并保留可追溯記錄。
①現(xiàn)場核實企業(yè)是否具備各級賦值程序規(guī)定的校準品溯源的環(huán)境設施，是否建立相應的環(huán)境監(jiān)測控制要求并形成記錄。②現(xiàn)場核實企業(yè)是否具備各級賦值程序規(guī)定的校準品溯源的設備，溯源用設備是否符合相應的使用及管理要求，是否建立該設備的操作規(guī)程，是否能提供該設備的維護使用記錄。③通過現(xiàn)場詢問等方式，確認賦值人員是否了解賦值的過程及控制要求等。④如量值傳遞過程中需要使用人源樣本，現(xiàn)場需確認企業(yè)是否建立相應的管理要求，是否具備樣本管理的條件，是否采取了相應的生物安全風險控制措施等。
這里需要特別指出的是，對于以校準曲線碼（非實物校準品）傳遞量值的產(chǎn)品，企業(yè)仍然需在說明書中明確曲線碼的溯源。在現(xiàn)場核查過程中，需要對企業(yè)的聲稱開展核實，那么上述的核查要求就同樣適用于這類產(chǎn)品。
 

3.注冊體系核查中發(fā)現(xiàn)的體外診斷試劑校準品量值溯源共性問題

3.1 量值溯源資料完整性問題

3.1.1 工作校準品制備/賦值規(guī)程缺失
《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》體外診斷試劑附錄中明確規(guī)定：應當建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批參考品、校準品賦值[5]。量值溯源程序包括各級傳遞過程的規(guī)定，如果量值傳遞過程中包括工作校準品，那么就應該包括工作校準品的制備和賦值過程，應該建立相應的規(guī)程文件。如果這部分文件缺失，會導致工作校準品的量值傳遞不穩(wěn)定不可靠從而影響產(chǎn)品校準品量值的正確性，最終導致臨床測量結(jié)果不正確。
示例：某企業(yè)未制定《工作校準品制備規(guī)程》，僅在研發(fā)記錄中簡單描述工作校準品由“參考品稀釋10 倍”制成，未規(guī)定稀釋溶劑配方（如是否含小牛血清）、分裝體積（如50μL/ 管或100μL/ 管）等關鍵參數(shù)[6]。
風險：規(guī)程缺失可能導致不同批次工作校準品的基質(zhì)組成不一致，引發(fā)校準曲線的斜率漂移（如相鄰批次斜率差異>5%），導致產(chǎn)品最終測量不準確的風險。
3.1.2 選定測量測序及相應賦值記錄缺失
在核查過程中比較常見的情況是，企業(yè)不具備制造商選定測量程序中規(guī)定的賦值設備。制造商選定測量程序一般用于工作校準品賦值，在注冊申報階段，應建立相應的工作校準品制備、賦值規(guī)程，其賦值設備應按賦值規(guī)程的要求進行管理，如不具備賦值設備，企業(yè)通常采用借用臨床機構(gòu)的設備或委托臨床機構(gòu)進行賦值，臨床機構(gòu)使用的設備及其賦值過程未必符合賦值規(guī)程的要求，上述方式存在可能因賦值設備性能偏差或管理失控而導致賦值不準確的風險，因設備的缺失，通常也會導致賦值記錄的缺失，不能滿足資料完整性的要求。
示例：某企業(yè)在申報腫瘤標志物校準品時，不具備工作校準品賦值用的液相色譜儀，與臨床機構(gòu)簽訂設備借用協(xié)議，借用臨床機構(gòu)的液相色譜儀對工作校準品進行賦值，但該設備未經(jīng)過計量溯源鏈規(guī)定的性能驗證或確認（如：波長準確度偏差控制要求等），導致工作校準品賦值結(jié)果的不確定度計算缺失關鍵設備參數(shù)，影響產(chǎn)品校準賦值準確性[6]。
風險：借用臨床機構(gòu)設備且未對設備性能進行驗證、使用過程不受控，存在設備性能不達標、賦值過程不可控的風險，可能導致校準品量值偏離參考方法的要求，最終導致臨床檢測結(jié)果出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差。
3.2 量值溯源一致性問題
3.2.1 規(guī)程執(zhí)行不規(guī)范

校準品不按其制備/ 賦值規(guī)程制備或賦值，這種情況比較常見，通常有如下幾種情形：

3.2.1.1 賦值設備型號與規(guī)定不一致
示例：某企業(yè)校準品賦值規(guī)程中規(guī)定賦值設備為日立7180，實際使用賦值設備為日立labospect 008a，設備更新?lián)Q代帶來的執(zhí)行偏差，未被企業(yè)識別。
風險：賦值設備與賦值規(guī)程規(guī)定的不一致導致賦值系統(tǒng)變更，設備性能偏差可能會導致賦值系統(tǒng)發(fā)生偏離，可能導致校準品量值溯源系統(tǒng)發(fā)生偏移，導致臨床檢測結(jié)果系統(tǒng)性偏差。
3.2.1.2 賦值流程與規(guī)定不一致
示例：某企業(yè)產(chǎn)品校準品賦值規(guī)程中規(guī)定：應由3 臺賦值機，各5 個測試，不同時間點重復3 個輪次，根據(jù)格拉布斯準則（P=0.95），剔除離群值后計算濃度均值，該均值即為被賦值校準品的值；抽查注冊檢驗批賦值記錄，企業(yè)未記錄3 個輪次的測試時間及環(huán)境條件，原始數(shù)據(jù)顯示3 個輪次的測試為連續(xù)數(shù)據(jù)，未遵循賦值規(guī)程中“不同時間點重復3個輪次”的要求，賦值過程與賦值規(guī)程的規(guī)定不一致。
風險：賦值過程未按規(guī)程要求“不同時間點”測試，存在設備漂移、環(huán)境波動等系統(tǒng)性誤差未被有效控制，導致離群值剔除不完整或均值計算偏差。可能導致校準品濃度均值偏離真實值，進而引發(fā)臨床檢測不準、重復性不佳的風險；未記錄測試時間及環(huán)境條件（如溫度、濕度、設備狀態(tài)），無法追溯和評估環(huán)境對測試結(jié)果的影響，可能導致數(shù)據(jù)真實性存疑的風險。
3.2.1.3 工作校準品與量值溯源文件的規(guī)定不一致
示例：抽查某企業(yè)注冊檢驗批工作校準品制備及賦值記錄，該工作校準品為緩沖液與高值混合血清梯度稀釋制備；該企業(yè)工作校準品制備規(guī)程規(guī)定工作校準應為：低值混合血清與高值混合血清梯度稀釋制備；且企業(yè)提交的溯源文件中規(guī)定工作校準品為血清樣本經(jīng)賦值后使用，現(xiàn)場查看的工作校準品與其量值溯源文件的規(guī)定不一致。
風險：校準品作為檢測系統(tǒng)的核心參考標準，其制備方法偏離規(guī)程要求直接影響檢測結(jié)果準確性?？赡軐е拢毫恐邓菰词?、檢測結(jié)果不可靠的風險。
3.2.1.4 申報產(chǎn)品設計輸出配套校準品與研制、驗證、確認階段配套使用的校準品不一致
這種不一致包括多種情形。
示例1：某企業(yè)申報產(chǎn)品組分中無校準品，說明書中明確配套用校準品為已上市的A品牌校準品，現(xiàn)場核查時查見該產(chǎn)品研究初期至產(chǎn)品性能評估時（包括穩(wěn)定性評價、參考值范圍驗證）所用校準品均為B品牌校準品，注冊檢驗配套用校準品與申報的說明書規(guī)定一致，均為A品牌校準品。產(chǎn)品性能驗證用校準品與申報資料不一致。
風險：B品牌與A品牌校準品的基質(zhì)組成、定值方法、穩(wěn)定性可能存在差異，驗證用的檢測系統(tǒng)與申報的檢測系統(tǒng)不一致，會導致申報產(chǎn)品的穩(wěn)定性評價、參考值范圍驗證、精密度/ 正確度等研究數(shù)據(jù)不能真實反映申報系統(tǒng)的檢測性能，從而導致上述研究數(shù)據(jù)無效、注冊申報失敗的風險。
示例2：某企業(yè)注冊申報資料中明確校準品溯源至國際標準物質(zhì)，體系核查時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品校準品量值實際溯源至企業(yè)選定的測量程序，該測量程序使用已上市獲證第三方試劑校準品的量值為溯源終端，與申報資料不一致，企業(yè)解釋為第三方試劑聲稱可溯源至國際標準物，因此他們申報資料中引用了該說法。
風險：申報聲稱溯源至國際標準物質(zhì)，實際溯源終端為第三方校準品，未建立完整溯源鏈，未遵循ISO 17511“溯源至最高計量學層級”原則，企業(yè)校準品定值缺乏計量學基礎，第三方校準品本身存在賦值偏差，申報的產(chǎn)品的量值將累積誤差，造成檢測結(jié)果系統(tǒng)性偏移，導致臨床檢測結(jié)果不準確，影響臨床數(shù)據(jù)可靠性的風險。
經(jīng)對現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的高頻問題分析，注冊人需認識到校準品管理和量值溯源不僅是技術問題，更是涉及法規(guī)合規(guī)、患者安全的系統(tǒng)性工程，任何環(huán)節(jié)的僥幸心理都可能引發(fā)連鎖風險。
 

4.標準的進展帶來的機遇與挑戰(zhàn)

2003 年8 月國際標準化組織發(fā)布了第一版ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械- 生物樣品中量的測量- 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》，我國2008 年同等采用并發(fā)布實施了GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》，這也是目前國內(nèi)體外診斷試劑校準品量值溯源注冊審評與核查的主要參考標準。該標準不僅對量值的傳遞途徑進行了規(guī)范，還對具體賦值的不確定度等內(nèi)容提供了研究方法。

2020 年4 月ISO 國際標準化組織發(fā)布了ISO 17511:2020版。與2003 版相比，新版標準擴展了溯源范圍、強調(diào)了更多技術細節(jié)、融入了風險管理要求，構(gòu)建了更全面、靈活的量值溯源體系，為體外診斷行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展提供了技術支撐，同時也對校準品量值溯源提出了更高的要求。
隨著我國對ISO 17511:2020版標準轉(zhuǎn)化工作的推進，為更好地符合注冊審評及體系核查的要求，企業(yè)應積極跟進ISO 17511:2020版的要求，強化、細化、規(guī)范化量值溯源體系。
4.1 機遇與未來展望
隨著科技的飛速發(fā)展，分子診斷、質(zhì)譜檢測等新興技術在體外診斷領域的應用越來越廣泛。ISO 17511:2020已經(jīng)為這些新興技術提供了初步的溯源框架，未來需要進一步深化和完善。例如，在分子診斷中的基因測序技術，目前雖然已經(jīng)有了一定的溯源方法，但隨著技術的不斷更新和應用場景的拓展，需要標準能夠持續(xù)跟進，為其提供更精準、更具針對性的溯源指導，確?；驒z測結(jié)果的準確性和可靠性，為個性化醫(yī)療提供堅實的技術支撐。
新標準還首次將患者樣本的量值溯源納入要求，并明確適用于以數(shù)值為基礎的定性檢測（如通過閾值分類的結(jié)果）。這強化了檢測結(jié)果的臨床可比性，例如在傳染病篩查中，定性檢測的數(shù)值化溯源可提升不同實驗室間結(jié)果的一致性。同時也對LDT項目的溯源性提出了要求，有利于LDT項目檢測結(jié)果的準確性和可靠性。
4.2 挑戰(zhàn)與持續(xù)改進
新標準強調(diào)了更多的技術細節(jié)，如新標準要求校準品與患者樣本具有互換性，并明確每一步校準的測量不確定度需可控。這就意味著溯源流程的復雜化細節(jié)化，企業(yè)需建立更嚴格的溯源鏈，例如模式1 要求校準品通過一級參考物質(zhì)（m1）和RMP（p2）進行多級校準，涉及復雜的測量程序驗證和不確定度評估。中小型企業(yè)可能因技術門檻高而面臨生存壓力。
為適應新標準的要求，生產(chǎn)企業(yè)與臨床實驗室還需要提升文檔管理水平與數(shù)據(jù)透明化程度，需要企業(yè)建立更完善的文檔管理系統(tǒng)，需投入大量資源進行數(shù)據(jù)記錄和驗證。
對臨床實驗室來說，也面臨更嚴格的溯源控制要求，如校準品的更換可能導致檢測結(jié)果的波動，實驗室需通過持續(xù)的穩(wěn)定性研究和臨床比對確保結(jié)果的連續(xù)性。