文章內(nèi)容
溶出度試驗(yàn)對(duì)于口服固體制劑的開(kāi)發(fā)和質(zhì)量控制具有重要意義，其既是處方工藝的篩選工具，也是質(zhì)量控制工具，為口服固體制劑研究中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。開(kāi)展溶出度試驗(yàn)，首先需建立適宜的溶出條件，包括溶出裝置、介質(zhì)種類(lèi)和體積、轉(zhuǎn)速;其次，要開(kāi)展適宜的溶出度比較研究，包括自研樣品同原研產(chǎn)品溶出行為的比較、創(chuàng)新藥研究進(jìn)程中不同階段樣品溶出行為的比較、上市后變更前后樣品溶出行為的比較以及不同規(guī)格樣品溶出行為的比較。再者要注意記錄關(guān)鍵批次樣品的溶出行為；為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)，為后續(xù)工藝驗(yàn)證批次、變更后批次的溶出度比較提供對(duì)比依據(jù)。
概述
口服固體制劑給藥后體內(nèi)過(guò)程包括制劑在胃腸道內(nèi)崩解、 藥物在胃腸道內(nèi)溶解、 溶出以及藥物透過(guò)胃腸道吸收?；谶@一過(guò)程中藥物溶解、 溶出的重要性， 溶出行為通常作為口服固體制劑的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性， 是口服固體制劑開(kāi)發(fā)中的一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容。根據(jù) 2010 版中國(guó)藥典的定義， 溶出度系指“活性藥物從片劑、 膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。根據(jù) Noyes- Whitney方程，可知溶出行為受到藥物理化性質(zhì)(晶型、粒度、溶解度等)、處方組成、生產(chǎn)工藝以及所用溶出條件的影響。
溶出度試驗(yàn)對(duì)于產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和質(zhì)量控制具有重要意義，具體而言:溶出度是一項(xiàng)重要的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，能夠?qū)υ纤庩P(guān)鍵理化性質(zhì)的篩選、處方組成的確定、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍的確定提供支持；能夠?qū)Σ煌?guī)模條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)放大的合理性；能夠作為質(zhì)量控制的工具，控制批間質(zhì)量的一致性；某些情況下，通過(guò)溶出度研究，能夠提示可能的生物利用度問(wèn)題。近年來(lái)，隨著生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的推廣應(yīng)用，溶出度研究在口服固體制劑的開(kāi)發(fā)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。比如，對(duì)于高溶解、 高滲透以及快速溶出的藥物，可以通過(guò)體外溶出度研究申請(qǐng)豁免體內(nèi)生物等效研究
鑒于溶出度研究在普通口服固體制劑開(kāi)發(fā)中的重要作用， 藥審中心負(fù)責(zé)組織起草了《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)要求指導(dǎo)原則》。下文將結(jié)合該指導(dǎo)原則，對(duì)普通口服固體制劑溶出度研究中的 3 個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行論述。
1溶出條件的篩選及驗(yàn)證
1.1溶出條件的選擇
溶出條件選擇的一般原則是采用適當(dāng)、溫和的溶出條件，該條件下能區(qū)分不同質(zhì)量的產(chǎn)品同時(shí)所選條件又具有一定的耐受性。溶出條件包括:溶出介質(zhì)(介質(zhì)的種類(lèi)、介質(zhì)的體積及溫度)、溶出裝置及轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間點(diǎn)。
1.1.1 溶出介質(zhì)
溶出度試驗(yàn)應(yīng)盡可能在生理?xiàng)l件下進(jìn)行，這樣可以從藥品體內(nèi)行為的角度，更好地理解體外溶出數(shù)據(jù)。但常規(guī)的溶出度試驗(yàn)條件不需要與胃腸環(huán)境嚴(yán)格一致，而是可根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和口服給藥后可能的暴露條件確定適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)。溶出介質(zhì)一般采用 pH1.2～6．8 的水性介質(zhì)，溫度為(37±0.5)℃。特殊情況下，可采用高pH的溶出介質(zhì)，但一般不應(yīng)超過(guò) pH8.0。對(duì)于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，但需充分論證表面活性劑加入的必要性和加入量的合理性，用量應(yīng)盡可能小。由于不同來(lái)源的表面活性劑質(zhì)量可能存在明顯差異，需注意不同質(zhì)量的表面活性劑對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)的顯著影響，使用標(biāo)準(zhǔn)化的或高純度的表面活性劑可避免上述影響。溶出介質(zhì)的體積一般為500，900，1000 mL，藥物在其中最好能滿(mǎn)足漏槽條件，同時(shí)藥物在介質(zhì)中應(yīng)具有較好的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
1.1.2 溶出裝置和轉(zhuǎn)速
常規(guī)使用的溶出裝置為轉(zhuǎn)籃法和槳法，籃法的轉(zhuǎn)速一般為 50～100r·min－1，槳法的轉(zhuǎn)速一般為50～75r·min－1。必要時(shí)可采用往復(fù)筒法或流通池法進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，如使用非藥典收載的溶出裝置，需充分論證其必要性和可行性。
1.1.3 取樣時(shí)間點(diǎn)
取樣時(shí)間點(diǎn)需要結(jié)合制劑特性確定。如為快速溶出制劑，取樣時(shí)間點(diǎn)可考慮比較短的取樣間隔，如15 min。如制劑溶出較慢,取樣間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)。
1.2 溶出條件區(qū)分能力的驗(yàn)證
溶出條件區(qū)分能力的驗(yàn)證一直是溶出度研究中的薄弱環(huán)節(jié)。通?？赏ㄟ^(guò)改變可能影響樣品溶出行為的生產(chǎn)因素(比如處方組成、 工藝參數(shù)等)制備不同樣品，考證在選用的溶出條件下以上樣品溶出行為是否有差異。如果改變了關(guān)鍵生產(chǎn)因素獲得的不同樣品溶出行為有差異， 則證明所選擇的溶出條件具有一定的區(qū)分能力。下面以具體的案例來(lái)闡述驗(yàn)證過(guò)程。
1.2.1 案例解析—創(chuàng)新藥
1.2.1.1 溶出條件的初步確定
藥物 A，難溶于水，開(kāi)發(fā)為片劑，規(guī)格 200 mg。其溶解性呈 pH依賴(lài)性，pH 1～2 時(shí)溶解度最高，但即使在 pH 1～2 的條件下尚需加入 0.5%的 SLS方可滿(mǎn)足漏槽條件。由于藥物在含有 0.5% SLS 的0.1 mol·L－1鹽酸中溶出不完全，初步選擇 900 mL 含有1% SLS 的 0．1mol·L－1鹽酸為溶出介質(zhì)，槳法，50 r·min－1 。
1.2.1.2 溶出條件的優(yōu)化
研究進(jìn)程中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)批號(hào)片劑體內(nèi)性質(zhì)有差別，但體外都符合最初設(shè)定的溶出度檢查規(guī)定(槳法，50r·min－1,900 mL 0.1mol·L－1鹽酸+1% SLS 為溶出介質(zhì)， 30 min 溶出大于 80%)。以上結(jié)果提示需優(yōu)化溶出條件，改善其分辨能力。通過(guò)分析不同批次(標(biāo)準(zhǔn)溶出批次、邊緣溶出批次、不合格溶出批次)的溶出曲線(xiàn)，可知相比于30 min，不同批次在15 min 的溶出量差異較大，具體如表 1 所示，故初步考慮選擇 15 min 作為溶出測(cè)試點(diǎn)。
表 1 不同批次 15 和 30 min 溶出結(jié)果的比較
1.2.1.3 溶出條件區(qū)分能力的驗(yàn)證
為驗(yàn)證修訂后的溶出條件是否能分辨不同工藝批次樣品的質(zhì)量差異，對(duì)預(yù)期中可能影響片劑溶出行為的生產(chǎn)參數(shù)進(jìn)行了改變。根據(jù)前期工藝研究結(jié)果對(duì) 7 個(gè)可能影響樣品質(zhì)量的生產(chǎn)參數(shù)進(jìn)行了考察，最終確定關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)為制粒機(jī)轉(zhuǎn)速和壓片壓力。將制粒機(jī)轉(zhuǎn)速由 100 r·min－1調(diào)整至200 r·min－1 、壓片壓力由 7.5kN 調(diào)整至 20 kN 生產(chǎn)不同樣品，在上述條件下考察不同樣品的溶出行為，結(jié)果如圖 1～2 所示。
圖 1 制粒機(jī)轉(zhuǎn)速不同樣品溶出行為的比較
圖2 壓片壓力不同樣品溶出行為的比較
根據(jù)以上溶出行為的對(duì)比可知， 由于偏離了既定的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)，在制粒機(jī)轉(zhuǎn)速為 200 r· min－1和壓片壓力為 20 KN 下生產(chǎn)的樣品溶出不符合規(guī)定。以上結(jié)果提示，目前選擇的溶出度試驗(yàn)條件對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)的變化比較敏感，能分辨不同工藝批次的樣品的質(zhì)量差異。
1.2.1.4 溶出條件耐用性的驗(yàn)證
在考察了溶出條件區(qū)分能力的基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步考證溶出條件的耐用性。分別考察了溶出條件在一定范圍內(nèi)波動(dòng)(比如介質(zhì)溫度±2 ℃、 轉(zhuǎn)速± 4 r·min－1 、 SLS 濃度±0．1%、 溶出介質(zhì)是否脫氣處理)對(duì)于溶出行為是否產(chǎn)生影響， 結(jié)果顯示以上條件的微小變化對(duì)產(chǎn)品的測(cè)定結(jié)果影響較小， 提示所選用的溶出條件具有較好的耐受性。
1.2.2 案例解析—仿制藥
1.2.2.1 背景信息
藥物 B， 難溶于水， 開(kāi)發(fā)為片劑。原研產(chǎn)品采用的溶出條件為槳法， 75 r·min－1 ，900 mL 0．1 N 鹽酸 + 2．0% w/v 十二烷基硫酸鈉(SLS) 為溶出介質(zhì)，規(guī)定 30 min 溶出量不少于90%。研究中發(fā)現(xiàn)在原研產(chǎn)品確定的溶出條件下，初步篩選的多個(gè)處方在體外均同原研產(chǎn)品保持一致，需要解決的問(wèn)題是如何才能確定與原研產(chǎn)品體內(nèi)行為保持一致的處方。
1.2.2.2 溶出條件的篩選
首先，仔細(xì)比較了藥物B 在不同介質(zhì)中的溶解度(如表 2)，結(jié)果顯示藥物在 0．1 N 鹽酸 +1.0% SLS 介質(zhì)中的溶解度與禁食后人工胃液和人工腸液中的溶解度相似，故考慮采用該介質(zhì)為溶出介質(zhì)。
表 2 藥物 B 在不同介質(zhì)中的溶解度
1.2.2.3 溶出條件的驗(yàn)證
藥物 B 難溶于水，故改變藥物 B 的粒度可能會(huì)改變其溶出行為。分別采用D90為20， 30， 45 μm 的原料藥制備制劑，然后在兩種溶出條件(自建溶出條件和原研溶出條件)下與原研制劑進(jìn)行溶出行為的比較，同時(shí)也開(kāi)展了同原研制劑的生物等效比較研究， 結(jié)果如圖3 ～5 所示。
圖 3 4種樣品在原研溶出條件下的溶出比較圖
4 4種樣品在自建溶出條件下的溶出比較
圖 5 4種樣品的生物等效對(duì)比研究中平均藥動(dòng)學(xué)結(jié)果
從以上結(jié)果可以看出， 不同粒度原料藥制備樣品在原研溶出條件下溶出行為一致， 但在自建溶出條件下粒度越大溶出越慢且采用 D 90 30 μm 原料藥制備的樣品溶出行為和原研產(chǎn)品一致。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果也顯示不同粒度樣品體內(nèi)行為不同且采用D 90 30 μm 原料藥制備樣品和原研產(chǎn)品體內(nèi)行為一致， 這也進(jìn)一步證明了自建溶出條件的區(qū)分能力。
2 溶出行為的比較
溶出行為的比較包括仿制藥研究中自研樣品同原研產(chǎn)品溶出行為的比較、 創(chuàng)新藥研究進(jìn)程中不同階段樣品溶出行為的比較、 上市后變更前后樣品溶出行為的比較以及不同規(guī)格樣品溶出行為的比較。注冊(cè)申請(qǐng)中， 建議以表格的形式詳細(xì)列出考察樣品的信息， 包括生產(chǎn)日期、 生產(chǎn)地點(diǎn)、 生產(chǎn)批號(hào)、 生產(chǎn)規(guī)模、 樣品用途、 所采用的處方工藝(如必要)， 詳細(xì)列明溶出行為比較所采用的方法， 包括溶出裝置、 溶出介質(zhì)、 轉(zhuǎn)速、 取樣點(diǎn)、 溶出量測(cè)定方法、 溶出結(jié)果比較的方法。對(duì)于溶出結(jié)果的比較， 在整體溶出度曲線(xiàn)相似以及每一采樣時(shí)間點(diǎn)溶出度相似時(shí)， 可認(rèn)為兩者溶出行為相似。常規(guī)采用方法為非模型依賴(lài)的相似因子法［5］:
其中 n 為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)， Ｒ t 為參比樣品在 t時(shí)刻的溶出量， Tt 為試驗(yàn)批次在 t 時(shí)刻的溶出量。相似因子 f 2 的比較需滿(mǎn)足以下條件:① 取樣時(shí)間點(diǎn)除 0 時(shí)外至少有 3 個(gè)， 如 5， 15，30， 45 min。② 每個(gè)處方樣品至少采用 12 個(gè)劑量單位。③ 計(jì)算時(shí)藥物溶出達(dá)到 85% 以上的時(shí)間點(diǎn)只能選取一點(diǎn)。④ 第 1 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過(guò)20%， 其余時(shí)間點(diǎn)變異系數(shù)應(yīng)小于 10%。
3 關(guān)鍵批次樣品溶出行為的記錄
建立體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性， 并提示可能的體內(nèi)生物利用度問(wèn)題。對(duì)于新藥申請(qǐng)， 通常是根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)樣品、 關(guān)鍵生物利用度試驗(yàn)和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)， 確定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)， 通常是根據(jù)可接受的生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵批次樣品即是指生物等效性試驗(yàn)用樣品或者關(guān)鍵臨床試驗(yàn)(比如Ⅲ期臨床試驗(yàn))用樣品， 研究中需關(guān)注記錄以上批次樣品在多種介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)， 一則是為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度限度確定提供依據(jù)， 二則為驗(yàn)證批次、 變更后批次溶出行為的比較提供對(duì)比的標(biāo)尺。
4 結(jié)語(yǔ)
溶出度試驗(yàn)研究對(duì)于普通口服固體制劑的開(kāi)發(fā)具有重要意義， 一可以指導(dǎo)處方工藝的開(kāi)發(fā)， 二可以作為評(píng)估和控制產(chǎn)品質(zhì)量的工具。對(duì)于溶出度試驗(yàn)， 首先需要建立適宜的溶出條件， 能夠區(qū)分不同質(zhì)量的樣品同時(shí)又具有一定的耐用性;其次， 研究中需注意記錄關(guān)鍵批次樣品的溶出行為， 既為溶出度標(biāo)準(zhǔn)的確定提供依據(jù)， 同時(shí)也能為后續(xù)驗(yàn)證批次、 變更批次提供比較的標(biāo)尺;再者， 就是要在以上研究基礎(chǔ)上， 確定適宜的溶出度標(biāo)準(zhǔn)， 并進(jìn)行必要的體內(nèi)外確認(rèn)。
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