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在藥品的研發(fā)、放大、商業(yè)化生產(chǎn)中，我們都應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)工藝過程的控制策略，以確保生產(chǎn)過程一直處于受控狀態(tài)。有效的監(jiān)控體系應(yīng)能夠保證持續(xù)的工藝能力和控制來滿足產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)通過數(shù)據(jù)的獲取與收集確定工藝過程持續(xù)改進(jìn)的機(jī)會(huì)。在這當(dāng)中，關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的控制直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。那何為關(guān)鍵工藝參數(shù)？如何確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)？在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，關(guān)鍵工藝參數(shù)是否一直不變？產(chǎn)品質(zhì)量如何控制？本文主要針對(duì)這些問題逐一展開，探討關(guān)鍵工藝參數(shù)的底層邏輯。

一、何為關(guān)鍵工藝參數(shù)？

關(guān)鍵工藝參數(shù)最初出現(xiàn)在FDA倡導(dǎo)的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念中，并且在2015年發(fā)布了公開的專業(yè)報(bào)告Quality by Design for ANDA: An Example for Immediate-Release Dosage Forms（《質(zhì)量源于設(shè)計(jì)案例研究：ANDA薄膜包衣片即時(shí)釋放制劑》）中詳細(xì)地闡述了產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況（QTPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）、關(guān)鍵物料屬性（CMA）與關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）之間的關(guān)系。

在ICHQ8（R2）中，也舉例說明了產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況（QTPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）與關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）等的識(shí)別關(guān)系。并對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）進(jìn)行了定義：其波動(dòng)會(huì)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）產(chǎn)生影響的工藝參數(shù)。因此，需要被監(jiān)測(cè)和控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。

從FDA的專業(yè)報(bào)告及ICH Q8（R2）中總結(jié)一下上述幾種概念的關(guān)系：關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）屬于產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況（QTPP）的一部分，關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）由關(guān)鍵物料屬性（CMA）與關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）共同決定。

藥品生產(chǎn)依附于物料、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備，因此合適的物料屬性、合理的生產(chǎn)工藝參數(shù)和工藝流程設(shè)計(jì)、良好的生產(chǎn)設(shè)備是保證藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控的基礎(chǔ)條件。下圖簡(jiǎn)單地展示出了3者之間的關(guān)系。

二、如何確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)？

明確了關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的重要影響后，下一步就是如何確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）！

一般來講，確定制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）分為3個(gè)階段：（1）在建立控制策略之初，要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及工藝有科學(xué)的理解，根據(jù)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）初步確定可能的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），這一階段屬于理論推測(cè)；（2）實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段，通過科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的可變工藝因素，并將這些工藝參數(shù)控制在可接受的范圍內(nèi)，并確定哪些工藝參數(shù)影響了產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），這一階段屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)的初步篩選；（3）放大階段，根據(jù)放大設(shè)備的性能，將初篩的工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)并控制在可接受的范圍，得到最終的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

（1）關(guān)鍵工藝參數(shù)的理論推導(dǎo)

制定QTPP：產(chǎn)品開發(fā)初期，從藥品安全性、有效性兩個(gè)維度評(píng)估，研究人員根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品（參比制劑、原研藥品、過評(píng)產(chǎn)品等）的質(zhì)量概況評(píng)估出產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。以FDA在2015年發(fā)布的公開專業(yè)報(bào)告中的“仿制布洛芬片”為例，定義了其QTPP，如給藥途徑、劑型、規(guī)格、釋藥方式、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、片重差異、穩(wěn)定性等。

確定CQAs：基于藥品在不符合質(zhì)量屬性要求時(shí)對(duì)患者造成危害（安全性和有效性）的嚴(yán)重程度，確定目標(biāo)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。確定CQAs需要由經(jīng)驗(yàn)豐富的研發(fā)人員評(píng)估，因?yàn)檫@一步直接關(guān)系著后續(xù)開發(fā)的方向和著重點(diǎn)。

需要注意的是，關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般會(huì)包含標(biāo)準(zhǔn)但不等同于標(biāo)準(zhǔn)，如片劑的溶出曲線一般不會(huì)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

以仿制布洛芬片為例，以上述方式評(píng)估出來的CQAs主要為鑒別、含量、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和微生物限度。其中，鑒別和微生物限度可通過質(zhì)量管理體系得到有效控制，處方工藝研究一般不會(huì)考察這些指標(biāo)。

關(guān)鍵工藝參數(shù)的推導(dǎo)：這一步不僅需要經(jīng)驗(yàn)豐富的制劑人員評(píng)估，更加需要有科學(xué)的評(píng)估手段。FDA在2015年發(fā)布的公開專業(yè)報(bào)告（以下簡(jiǎn)稱報(bào)告）介紹了如何利用科學(xué)工具（如魚骨圖、失敗模型及影響分析（FMEA））對(duì)整個(gè)制劑工藝（從原料到成品）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，篩選出可能影響CQAs的“潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)”。

報(bào)告中詳細(xì)介紹了如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，在開發(fā)初期，為避免遺漏某些關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究，我們可以參考報(bào)告中的案例分析。此外，藥品GMP指南中也介紹了固體制劑常見制備工藝中的關(guān)鍵工藝參數(shù)（見下圖）。注意，產(chǎn)品審評(píng)過程中CDE讓我們?cè)黾拥年P(guān)鍵工藝參數(shù)往往來源于其中。

（2）實(shí)驗(yàn)室階段關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究

這一階段屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)的初步篩選，科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)會(huì)得到更科學(xué)的控制策略。只有那些通過實(shí)驗(yàn)證明對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）有顯著影響，且必須嚴(yán)格控制以確保產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)，才能被定義為CPP。其他參數(shù)則為非關(guān)鍵工藝參數(shù)。報(bào)告中詳細(xì)介紹了實(shí)驗(yàn)室階段如何得到相對(duì)準(zhǔn)確的關(guān)鍵工藝參數(shù)！

簡(jiǎn)單舉例：以DoE和單因素試驗(yàn)研究濕法制粒中粘合劑用量、制粒時(shí)間對(duì)顆粒粒度分布（進(jìn)而對(duì)含量均勻度和溶出度）的影響。單因素考察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粘合劑用量、制粒時(shí)間均會(huì)對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生顯著影響。而通過DoE試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可能發(fā)現(xiàn)制粒時(shí)間是關(guān)鍵參數(shù)，而粘合劑用量在一定范圍內(nèi)不屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)。這種科學(xué)的手段會(huì)幫助我們深刻理解產(chǎn)品在后續(xù)放大生產(chǎn)中最大的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。當(dāng)然，在實(shí)際研發(fā)工作中，我們?yōu)榱诉M(jìn)一步規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，往往會(huì)將經(jīng)驗(yàn)認(rèn)知內(nèi)的關(guān)鍵工藝參數(shù)都從嚴(yán)控制。

報(bào)告中也列舉了研究壓片工藝中主壓壓力、壓片速度對(duì)片劑硬度、溶出度的影響。結(jié)果顯示，主壓壓力為CPP。研究包衣工藝中噴液速度、進(jìn)氣溫度、鍋速對(duì)包衣外觀、溶出度的影響。結(jié)果顯示，噴液速度和進(jìn)氣溫度為CPPs。

（3）放大階段關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)

不同規(guī)模的設(shè)備，性能、參數(shù)范圍差異較大，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度可能不同。因此在放大階段，需要根據(jù)放大設(shè)備的性能，進(jìn)一步確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)。

在放大階段，每做一批投入都很大，我們經(jīng)常會(huì)以當(dāng)前工藝步驟輸出的關(guān)鍵物料屬性考察工藝參數(shù)的影響。這一點(diǎn)與實(shí)驗(yàn)室階段不同，實(shí)驗(yàn)室階段一般會(huì)直接以終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

舉例說明：如在中試階段確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)制粒時(shí)間對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，我們很少會(huì)連續(xù)做3批，分別設(shè)定制粒時(shí)間2min、3min、4min對(duì)產(chǎn)品溶出的影響。一般以1批物料分別在制粒2min、3min、4min時(shí)取濕顆粒，考察物料的制粒狀態(tài)、粒度分布等關(guān)鍵物料屬性，因?yàn)檫@些直接影響終產(chǎn)品的溶出。

需要注意的是，小試、放大設(shè)備性能的不同，會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍差異較大。如對(duì)于一些有潤(rùn)滑劑的產(chǎn)品，小試階段總混20min可能都不會(huì)產(chǎn)生過潤(rùn)滑現(xiàn)象，但因放大效應(yīng)，總混10min即可能出現(xiàn)過渡潤(rùn)滑。因此，在放大階段確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)，需要有豐富的放大經(jīng)驗(yàn)。

三、產(chǎn)品生命周期內(nèi)的關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化

一般來講，產(chǎn)品商業(yè)化批準(zhǔn)前，放大批次的數(shù)量較少（3~6批），積累的關(guān)鍵工藝參數(shù)樣本不多，存在一定的不確定性。商業(yè)化生產(chǎn)后，會(huì)持續(xù)輸出關(guān)鍵工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)據(jù)分析。此外，隨著原輔料、設(shè)備的升級(jí)迭代，有些曾經(jīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)不再適用，也可能產(chǎn)生新的關(guān)鍵工藝參數(shù)。因此，在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)，需要持續(xù)關(guān)注關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更！

舉例：某一片劑在首次申報(bào)時(shí)，采用烘箱干燥，關(guān)鍵工藝參數(shù)為干燥溫度和干燥時(shí)長(zhǎng)。上市后，干燥設(shè)備變更成流化床，因此關(guān)鍵工藝參數(shù)需要變更成進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、物料終點(diǎn)溫度。需要以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式同時(shí)進(jìn)行干燥設(shè)備、關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更。

四、產(chǎn)品的整體控制策略

上述分析了如何制定關(guān)鍵工藝參數(shù)和參數(shù)范圍，但產(chǎn)品的質(zhì)量是由關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵物料屬性（CMAs）、生產(chǎn)環(huán)境等共同決定，因此，我們需要建立整體的控制策略。

要理解，當(dāng)前的關(guān)鍵工藝參數(shù)是基于目前的物料屬性和生產(chǎn)環(huán)境，因此往往要對(duì)CMAs（如API的粒度、輔料的型號(hào)）設(shè)定控制標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)控環(huán)境溫濕度，規(guī)劃持續(xù)工藝驗(yàn)證（CPV）方案，持續(xù)監(jiān)控CPPs等控制策略。

以上是本文對(duì)于制劑關(guān)鍵工藝參數(shù)的一些總結(jié)和歸納，方便大家在開發(fā)工藝時(shí)有清晰的思路，用科學(xué)的分析手段制定合理的控制策略。