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【問(wèn)】中等變更要求進(jìn)行溶出曲線對(duì)比，溶出曲線需要幾條？

【答】溶出曲線的對(duì)比一般指多條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)，具體可參考相關(guān)指導(dǎo)原則及《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問(wèn)答等相關(guān)規(guī)定。

【問(wèn)】某化藥注射劑膠塞由裸塞變更為覆膜塞，是否歸屬中等變更？

【答】該變更涉及注射劑直接接觸藥品的包裝材料，一般歸屬重大變更。

【問(wèn)】某車間藥品為安瓿瓶包裝的小容量注射液，擬增加安瓿瓶供應(yīng)商，能否按照中等變更申報(bào)備案？該車間涉及多種藥品、多個(gè)規(guī)格，是否均需要進(jìn)行研究？

【答】《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定變更注射劑包裝材料和容器的供應(yīng)商為中等變更，故增加同材質(zhì)的安瓿瓶供應(yīng)商可以按照備案進(jìn)行申報(bào)。

由于不同品種其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供應(yīng)商的安瓿瓶，對(duì)藥品的影響也不可能完全相同，故每個(gè)品種均需進(jìn)行充分的研究驗(yàn)證。

對(duì)于多規(guī)格藥品，若不同規(guī)格的原輔料比例基本一致且藥液濃度相同，可選擇某個(gè)有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究（需同時(shí)提供選擇的依據(jù)和理由）；若原輔料比例不一致或藥液濃度不同，原則上應(yīng)對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究。

【問(wèn)】某化藥片劑批準(zhǔn)時(shí)采用鋁塑板包裝，擬在鋁塑板外面增加復(fù)合膜袋，是否歸屬中等變更？

【答】申請(qǐng)人首先應(yīng)進(jìn)行充分分析評(píng)估，明確增加復(fù)合膜袋的原因。一般情況下，在鋁塑板外面增加復(fù)合膜袋這類已在口服固體制劑中廣泛應(yīng)用的次級(jí)包裝，對(duì)保障藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性能起到有益的作用。

根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等的規(guī)定可歸屬微小變更。

【問(wèn)】某化藥片劑在批準(zhǔn)時(shí)采用鋁塑板包裝，且鋁塑板外套復(fù)合膜袋?，F(xiàn)擬去除復(fù)合膜袋，是否歸屬中等變更？

【答】一般認(rèn)為，采用上述包裝形式是經(jīng)過(guò)充分評(píng)估和研究驗(yàn)證的，證明采用該種包裝形式才能夠有效保障藥品有效期內(nèi)質(zhì)量符合規(guī)定；同時(shí)，《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》也規(guī)定去除對(duì)藥品提供額外保護(hù)的次級(jí)包裝（如高阻隔性外袋）為重大變更。建議慎重考慮該類變更。

【問(wèn)】某瓶裝化藥片劑，擬在瓶中增加藥棉或紙條，是否需要備案？

【答】藥棉或紙條屬于與藥品直接接觸的填充物，可以按照中等變更申報(bào)備案。建議關(guān)注其合法來(lái)源。

【問(wèn)】某化藥片劑，擬采用塑料瓶包裝，是否需要做開(kāi)啟后的穩(wěn)定性研究？

【答】對(duì)于制劑開(kāi)啟后的穩(wěn)定性研究，我國(guó)已出臺(tái)的指導(dǎo)原則已有相關(guān)規(guī)定，比如《中國(guó)藥典》2020年版通則“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”規(guī)定“有些藥物制劑應(yīng)考慮考察臨用時(shí)配制和使用過(guò)程中的穩(wěn)定性”；《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定“對(duì)臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開(kāi)啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開(kāi)啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)”、“放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過(guò)程”。申請(qǐng)人應(yīng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，基于對(duì)藥品性質(zhì)的深刻理解，按照上述指導(dǎo)原則等的規(guī)定對(duì)藥品開(kāi)啟后使用的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估與研究。

【問(wèn)】對(duì)于延長(zhǎng)有效期的備案事項(xiàng)，國(guó)家局原批準(zhǔn)有效期為12個(gè)月，且相關(guān)圖譜已在申報(bào)CDE的材料中提供，備案時(shí)能否僅提供批準(zhǔn)有效期之后的圖譜？

【答】不可以。省局備案目前無(wú)法查閱申報(bào)CDE的相關(guān)資料，此類變更應(yīng)提供從0月開(kāi)始的完整的穩(wěn)定性研究資料及相關(guān)圖譜。

【問(wèn)】某化學(xué)藥品有多種包材，或者多個(gè)規(guī)格；延長(zhǎng)有效期，是否每種包材、每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究？

【答】同品種多包材產(chǎn)品，需每種包材均進(jìn)行研究；若僅提供了一種包材產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，則表明僅延長(zhǎng)該種包材產(chǎn)品的有效期，應(yīng)在備案表中備案的內(nèi)容（第20項(xiàng)）明確包材種類。同品種多規(guī)格產(chǎn)品，可以每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究，也可以參考穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則進(jìn)行多規(guī)格的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)。

【問(wèn)】通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種，延長(zhǎng)有效期是否需同時(shí)提供參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？

【答】延長(zhǎng)有效期，重點(diǎn)關(guān)注的是自制品穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與0月相比有無(wú)顯著變化、變化趨勢(shì)、效期末樣品是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定等。若效期末數(shù)據(jù)與0月相比無(wú)顯著差異，一般無(wú)需提供參比制劑數(shù)據(jù)。若自制品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)出現(xiàn)一定的不良趨勢(shì)，此時(shí)如果提供了參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，且自制品變化趨勢(shì)與參比制劑基本一致，可作為自制品延長(zhǎng)有效期的支持性信息之一。

【問(wèn)】化學(xué)藥品口服固體制劑變更生產(chǎn)地址時(shí)，是否需要開(kāi)展變更前后樣品的溶出曲線對(duì)比研究？

【答】國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2021年2月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)定口服固體制劑的多種藥學(xué)變更情形均需進(jìn)行變更前后樣品的溶出曲線對(duì)比研究，其中包括變更生產(chǎn)地址。

【問(wèn)】什么情況下可以采用同步驗(yàn)證方式進(jìn)行工藝驗(yàn)證？

【答】《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》確認(rèn)與驗(yàn)證附錄第三十一條、三十二條規(guī)定：在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。對(duì)進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過(guò)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn)。