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2025年版中國(guó)藥典水分活度的要求與檢測(cè)方法

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-09-22 09:34

引言

2025 年，藥典迎來(lái)重要更新，新增《9211 非無(wú)菌藥品微生物控制中水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則》，提出了非無(wú)菌藥品基于水分活度的微生物控制策略。修訂《1121 抑菌效力檢查法》，將水分活度作為制劑特性，用于評(píng)估處方中添加抑菌劑的必要性。這一系列指導(dǎo)原則的發(fā)布，提示研發(fā)人員應(yīng)當(dāng)將“水分活度”作為質(zhì)量研究中的重要一環(huán)，以更科學(xué)的控制藥品質(zhì)量。

本文介紹了水分活度的基本概念以及在非無(wú)菌藥品微生物控制中的應(yīng)用，列舉了降低水分活度的方法，以及水分活度的檢測(cè)方法。

01水分活度的基本概念

水分活度（Aw）是相同溫度下樣品水蒸汽壓與純水蒸汽壓的比值。與水分含量不同，水分活度反映的是樣品中水的能量狀態(tài)，表示水與樣品成分之間結(jié)合的緊密程度，其數(shù)值介于0～1之間。

需要注意的是，水分活度與水分含量并非成線性比例，兩者不能相互替代。

以下圖某一原料藥和制劑為例，當(dāng)水分含量大于某一個(gè)值時(shí)，水分活度出現(xiàn)急劇增高。

02基于水分活度的非無(wú)菌藥品微生物控制

合理的微生物控制策略可以減少冗余工作，節(jié)約成本，對(duì)藥企提高工作效率具有重要意義。

非無(wú)菌藥品的水分活度與潛在微生物生長(zhǎng)繁殖密切相關(guān)，降低水分活度有利于防止微生物在藥品中的生長(zhǎng)繁殖。

不同種群微生物生長(zhǎng)所需的水分活度存在差異，代表性微生物生長(zhǎng)所需的最低水分活度參見(jiàn)下表。

當(dāng)藥品實(shí)際水分活度＜微生物生長(zhǎng)所需的最低水分活度時(shí)，并不代表藥品中無(wú)微生物存活。因?yàn)榈退只疃入m然可抑制微生物生長(zhǎng)繁殖，但對(duì)低水分活度耐受的微生物，仍有可能存活于產(chǎn)品中，比如芽孢、沙門(mén)菌和絲狀真菌等。因此，應(yīng)用水分活度對(duì)微生物控制時(shí)，必須嚴(yán)格控制微生物的負(fù)載水平。

不同劑型藥品的水分活度分布范圍不同，可依據(jù)藥品水分活度建立藥品微生物控制策略。下表為9211指導(dǎo)原則中推薦方案。

注意：

①上表所列是不同劑型的代表性水分活度值，應(yīng)用時(shí)應(yīng)測(cè)定藥品的實(shí)際水分活度。

②單獨(dú)的水分活度測(cè)量不能作為減少微生物限度檢查的理由，還應(yīng)考慮原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、藥品抑菌特性及微生物限度檢查相關(guān)歷史數(shù)據(jù)等因素的影響。建議至少采用20批的歷史數(shù)據(jù)用于評(píng)估微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

敲重點(diǎn)：控制水分活度，是抑制微生物繁殖的一種手段，不能替代微生物檢查?；谒只疃鹊姆菬o(wú)菌藥品微生物控制策略，本質(zhì)是基于風(fēng)險(xiǎn)降低檢查頻率，而不是不檢查。必要的微生物限度檢查對(duì)保證產(chǎn)品的安全性和有效性仍是十分重要的。如需確定“何時(shí)可不設(shè)立微生物限度檢查項(xiàng)”，應(yīng)另行參考ICH Q6A的決策樹(shù)8。

03降低水分活度的方法

以下列舉了幾種常見(jiàn)的降低水分活度的方法，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，需結(jié)合產(chǎn)品性質(zhì)、成本控制，評(píng)估可行性。

方法	原理	注意事項(xiàng)
干燥除水	通過(guò)物理方式（烘干、冷凍干燥）直接減少產(chǎn)品中的自由水含量，降低水分活度。	需確保干燥過(guò)程不影響藥物有效成分的藥效與穩(wěn)定性。
更改劑型	改變藥品劑型（如液體→固體/半固體）	應(yīng)用具有局限性，仿制藥研發(fā)通常不應(yīng)更改劑型
添加組分	加入特定成分（無(wú)機(jī)鹽、多元醇、糖類(lèi)等）	需符合安全性要求（如藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)）
降低溫度	根據(jù)克勞修斯-克拉伯龍方程：溫度下降，水分活度下降。	應(yīng)用具有局限性，不適用于工藝過(guò)程中降低溫度，通常指的是低溫貯存。

04水分活度的檢測(cè)方法

2025.05.29藥典委發(fā)布《水分活度測(cè)定法草案》，公示稿收載了 4 種目前市場(chǎng)上主流的水分活度測(cè)定儀器方法，匯總?cè)缦拢?/span>

方法	測(cè)量原理	計(jì)算公式	注意事項(xiàng)
露點(diǎn)/冷面鏡法	露點(diǎn)溫度下純水飽和蒸汽壓等于空氣水蒸汽壓；根據(jù)測(cè)得的露點(diǎn)溫度和樣品溫度，直接計(jì)算水分活度	P0，Td為露點(diǎn)溫度下純水飽和蒸汽壓	鏡面需保持清潔，防止粉塵或揮發(fā)性物質(zhì)干擾測(cè)定
電阻-電解濕度計(jì)法	傳感器中的電解液吸附、解吸附樣品室中的水分引起電阻變化，電阻變化與相對(duì)濕度（%RH）成正比。當(dāng)樣品水蒸汽壓與空氣水蒸汽壓達(dá)到平衡狀態(tài)，且樣品溫度與空氣溫度也達(dá)到平衡狀態(tài)，水分活度的量值等于密閉系統(tǒng)中樣品產(chǎn)生的相對(duì)濕度的1/100	水分活度=%RH/100	-響應(yīng)非線性，需多點(diǎn)校正； - 測(cè)定含揮發(fā)性物質(zhì)樣品時(shí)，應(yīng)使用化學(xué)過(guò)濾器吸收揮發(fā)性物質(zhì)，防止對(duì)測(cè)定產(chǎn)生干擾。
電容濕度計(jì)法	濕敏材料吸附水分引起電容變化，電容值與相對(duì)濕度成正比。	水分活度=%RH/100	- 電傳感器在高水分活度下易飽和，出現(xiàn)滯后現(xiàn)象； - 響應(yīng)非線性，需多點(diǎn)校正；
可調(diào)諧二極管激光法	水分子吸收特定波長(zhǎng)激光，強(qiáng)度衰減符合朗伯-比爾定律。通過(guò)測(cè)定樣品室頂空激光強(qiáng)度的衰減可獲得空氣水蒸汽壓，結(jié)合樣品溫度即可獲得水分活度	k為消光系數(shù)；x為光路長(zhǎng)度；l0為未衰減光強(qiáng)度。l為衰減光強(qiáng)度	/

注：由于不同廠家、不同類(lèi)型儀器的精度存在差異，實(shí)際使用可根據(jù)水分活度測(cè)定的應(yīng)用目的選擇合適精度的儀器。

參考文獻(xiàn)：

【1】《9211 非無(wú)菌藥品微生物控制中水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則》

【2】《水分活度與非無(wú)菌藥品微生物控制》

【3】《水活度對(duì)拉氧頭孢鈉及注射用拉氧頭孢鈉穩(wěn)定性的影響》

【4】《水分活度測(cè)定法公示稿》

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