問(wèn)題：生產(chǎn)工藝信息表中的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，藥典里面有些輔料如甘露醇的微生物限度是列入標(biāo)準(zhǔn)的，很多輔料如硬脂酸鎂是沒(méi)列的，那信息表中硬脂酸鎂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可以寫執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)嗎？還是需要增訂微生物限度？
答：生產(chǎn)工藝信息表中的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，建議至少與中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的保持一致。如輔料生產(chǎn)商的標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目多于藥典標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，要進(jìn)行評(píng)估是否仍需要定入內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。此時(shí)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制劑生產(chǎn)商的入庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)是否與輔料生產(chǎn)商的一致，如制劑生產(chǎn)商也缺少部分項(xiàng)目，僅有輔料生產(chǎn)商才有的項(xiàng)目，會(huì)建議在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行設(shè)置。
總之，輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目應(yīng)不低于中國(guó)藥典的檢測(cè)項(xiàng)目，當(dāng)少于輔料生產(chǎn)商的檢測(cè)項(xiàng)目時(shí)，需要進(jìn)行評(píng)估再確認(rèn)是否要放入內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中。
眾人拾柴火焰高，在此感謝各位同行各種獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策。
下面精選這一周交流群中討論的問(wèn)答，以饗讀者。“我們是在學(xué)習(xí)中進(jìn)步”，與同行共勉。
IND相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題1：在微生物限度驗(yàn)證中，如果供試品溶解時(shí)加入了吐溫（如0.1%聚山梨酯80）僅用于促進(jìn)樣品溶解，如果藥品本身無(wú)抑菌性。0.1%聚山梨酯80需要做中和劑對(duì)照驗(yàn)證嗎？或者說(shuō)0.1%聚山梨酯80需要做稀釋劑對(duì)照組，并與菌液組做回收率驗(yàn)證嗎？
答：需要的。
問(wèn)題2：IND申請(qǐng)人有3個(gè)，申請(qǐng)信息里的承諾書只蓋1個(gè)主要負(fù)責(zé)申請(qǐng)人的公章是否可以？
答：不可以，都需要蓋。
問(wèn)題3：化藥5.1類原研進(jìn)口，報(bào)IND時(shí)是否需要境外持有人提供GLP和GCP證書？
答：有的話，需要，最好列個(gè)清單，畢竟涉及很多家。
問(wèn)題4：A狀態(tài)輔料想增加給藥途徑需要怎么操作？
比如原來(lái)支持用于口服制劑，現(xiàn)在想增加用于注射劑制劑。但如果之前可以用于注射，現(xiàn)在要口服，就不需要改可以直接用、對(duì)吧。
另外輔料這個(gè)變更的話需要準(zhǔn)備什么資料呢？
答：登記表原來(lái)只勾選了口服途徑，現(xiàn)在想增加用于注射途徑的，沒(méi)有明確法規(guī)。我個(gè)人建議報(bào)一個(gè)中等變更，更新登記表與資料5，6，7。具體來(lái)說(shuō)：
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新增細(xì)菌內(nèi)毒素和/或微生物限度檢查，并提供必要的方法驗(yàn)證。批檢驗(yàn)報(bào)告：新增3批成品檢測(cè)（包含細(xì)菌內(nèi)毒素和/或微生物限度）。
穩(wěn)定性：基于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化，重新評(píng)估與更新穩(wěn)定性研究資料。再寫一份變更說(shuō)明。
問(wèn)題5：請(qǐng)問(wèn)有沒(méi)有遇到起始物料本身具有基因毒性的情況呀？是不是做好殘留控制就可以呀？
答：分情況，沒(méi)有絕對(duì)的規(guī)則，例如酰氯作為起始物料，不用管太多，但如果是比較敏感的亞硝胺雜質(zhì)產(chǎn)生步驟，則最好可以包含在注冊(cè)工藝（GMP）中。
問(wèn)題6：以相對(duì)保留時(shí)間RRT定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或中控標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)，偏差標(biāo)準(zhǔn)一般定多少？
答：根據(jù)耐用性的結(jié)果（多個(gè)雜質(zhì)出峰時(shí)間接近，較難分離及鑒別）或者10%（參考EP的約，各雜質(zhì)之間分離較好，比較好鑒別）。我們之前也遇到過(guò)，RRT和標(biāo)準(zhǔn)差異較大主要還是色譜柱引起的，現(xiàn)在降本增效，同一個(gè)型號(hào)不同批次色譜柱柱都會(huì)有差異，如果是通過(guò)RRT進(jìn)行定位，不通過(guò)雜質(zhì)對(duì)照品定位，在制定標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候還是要注意的，多考察不同批次色譜柱以及儀器。有SST溶液就去掉RRT。
問(wèn)題7：清潔驗(yàn)證，不管取樣回收率多少，在計(jì)算殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，都需要折算回收率嗎？
答：是的。
問(wèn)題8：一個(gè)關(guān)于起始物料合成中使用的殘留溶劑的問(wèn)題。
一個(gè)起始物料的合成中使用了乙酸乙酯，3批樣品檢測(cè)結(jié)果最大為0.13%。從起始物料到API的生產(chǎn)中沒(méi)有用到過(guò)乙酸乙酯。研發(fā)覺(jué)得，ICH Q3C里說(shuō)“3類溶劑，可控制干燥失重小于0.5%”就可以了。所以不同意將乙酸乙酯訂入起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也沒(méi)有做后續(xù)的中間體到API的殘留研究。研發(fā)覺(jué)得檢測(cè)結(jié)果小，且是起始物料中使用的殘留溶劑，所以不考慮在API中研究，也不訂入起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)是不是會(huì)被CDE發(fā)補(bǔ)？有老師拿到過(guò)類似的發(fā)補(bǔ)案例嗎？
答：需要進(jìn)行研究，然后評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
問(wèn)題9：2個(gè)等比規(guī)格口服片劑，輔料組成相同，僅包衣型號(hào)不同，但包衣組分是相同的。對(duì)于這2個(gè)規(guī)格的微生物限度，只做大規(guī)格的驗(yàn)證是否可以？
答：不可以。藥品微生物限度檢查要求對(duì)每個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品都要進(jìn)行獨(dú)立的檢驗(yàn)，以確保每個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品都符合微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。
問(wèn)題10：大家發(fā)補(bǔ)有沒(méi)有遇到過(guò)，讓用MS研究復(fù)方的兩個(gè)API相互作用的問(wèn)題？
答：可以把單個(gè)的API、兩個(gè)API合在一起分別做強(qiáng)降解試驗(yàn)，看看有沒(méi)有新的雜質(zhì)產(chǎn)生；同時(shí)也需要進(jìn)行含有輔料和API的相容性研究，進(jìn)行對(duì)比。
問(wèn)題11：對(duì)委托生產(chǎn)的上市放行簽字怎么理解，COA必須由MAH簽字嗎？COA由受托企業(yè)發(fā)行，MAH只上市放行，不簽COA可以嗎？
答：國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號(hào)）（十）持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市放行規(guī)程，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核，符合有關(guān)規(guī)定的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行上市。
問(wèn)題12：中等變更備案資料里需要寫一份變更說(shuō)明嗎？
答：這應(yīng)該就是類似變更概述，就是指導(dǎo)原則里要求的第一條要做的內(nèi)容，說(shuō)明變更的原因及理由，以及變更的一些總結(jié)。
問(wèn)題13：請(qǐng)問(wèn)共線生產(chǎn)中PDE評(píng)估需要簽出報(bào)告嗎？上市申請(qǐng)時(shí)需要遞交嗎？
答：我們共線評(píng)估報(bào)告都沒(méi)有交，GMP核查時(shí)提供出來(lái)。
問(wèn)題14：有一個(gè)原料藥，就是用于普通制劑用的原料藥，該原料藥目前需要增加一種新的常見(jiàn)包裝材料，大家是通過(guò)補(bǔ)充申請(qǐng)還是備案申報(bào)的？會(huì)不會(huì)觸發(fā)藥檢？
答：原料藥包材變更（已轉(zhuǎn)A）的是個(gè)微小變更。
問(wèn)題15：工藝信息表中的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，藥典里面有些輔料如甘露醇的微生物限度是列入標(biāo)準(zhǔn)的，很多輔料如硬脂酸鎂是沒(méi)列的，那信息表中硬脂酸鎂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可以寫執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)嗎？還是需要增訂微生物限度？
答：如果與中國(guó)藥典不一致的，就需要按照藥典格式寫出新增項(xiàng)目。
問(wèn)題16：請(qǐng)教下大包裝備案經(jīng)驗(yàn)的老師，看到已備案的內(nèi)容一般寫本次申請(qǐng)為本品大包裝的包裝規(guī)格（XXXX）進(jìn)行備案。僅供XXXX公司分包裝生產(chǎn)用。請(qǐng)教，這個(gè)用途“僅供XX分包裝用”，是大包裝備案別要求的嗎，不寫有沒(méi)有什么問(wèn)題
答：是必須要寫的。
問(wèn)題17：膠囊劑使用瓶裝，提供的登記號(hào)包括瓶子和蓋子，不包括墊片。且瓶供應(yīng)商提供了墊片是其合格供應(yīng)商的聲明。我們制劑廠需要向墊片廠索要loa?。▔|片廠是瓶廠供應(yīng)商）
答：如果墊片在CDE有登記且是A的話，可以要過(guò)來(lái)，有備無(wú)患。
問(wèn)題18：請(qǐng)問(wèn)創(chuàng)新藥申請(qǐng)上市，有要求原料藥注冊(cè)批生產(chǎn)批量應(yīng)至少滿足1批工藝驗(yàn)證或1批擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的制劑生產(chǎn)需求嗎？
答：一般是這個(gè)要求，達(dá)不到的話需要與CDE提前溝通情況。
問(wèn)題19：有在擬定輔料或者起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)把有效期或者復(fù)驗(yàn)期寫進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的嗎？
答：廠家是有效期就寫有效期，廠家是復(fù)驗(yàn)期就寫復(fù)驗(yàn)期。
問(wèn)題20：請(qǐng)問(wèn)下生物等效性試驗(yàn)備案的批次，一定要包括正式做ＢＥ的批次嗎，哪個(gè)法規(guī)有規(guī)定嗎？
答：備案表中有這個(gè)要求。
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