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引言：

大家有沒有遇到過這樣一些產(chǎn)品，產(chǎn)品的中間產(chǎn)品pH與成品pH差別往往較大，或者同一產(chǎn)品配制時藥液pH相同歷經(jīng)過濾、灌裝、凍干后得到的成品pH有時候差別也比較大，我們?nèi)绻蝗ド罹科渲芯売?，而是一味的通過控制中間產(chǎn)品pH想得到理想的成品pH，這樣做往往事倍功半，今天就讓我們一起來揭開產(chǎn)品pH偏移的神秘面紗。

 

1、產(chǎn)品pH偏移

 

凍干產(chǎn)品pH偏移是指凍干產(chǎn)品在凍干過程中pH發(fā)生顯著的改變，導(dǎo)致凍干制得的最終產(chǎn)品的pH不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

產(chǎn)品中添加了大量的揮發(fā)性強酸、強堿，強酸、強堿由于濃度過高，在灌裝、凍干過程中大量揮發(fā)，導(dǎo)致凍干制得的最終產(chǎn)品pH不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

產(chǎn)品中添加的酸堿與產(chǎn)品的某一組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，在灌裝、凍干過程中化學(xué)反應(yīng)大量的消耗酸堿，導(dǎo)致凍干制得的最終產(chǎn)品pH不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

產(chǎn)品中添加的酸堿與外界的某一組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，在灌裝、凍干過程中化學(xué)反應(yīng)大量的消耗酸堿，導(dǎo)致凍干制得的最終產(chǎn)品的pH不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

2、產(chǎn)品pH偏移發(fā)生的階段

 

凍干產(chǎn)品的制備一般分為稱量、配制、過濾、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢、包裝這幾個步驟，其中配制、過濾、灌裝、凍干對產(chǎn)品pH影響較大。

 

配制階段：配制階段需要控制中間產(chǎn)品的pH，需要考慮產(chǎn)品的pH在后續(xù)步驟的變化情況，保證制得成品的pH符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效的中間產(chǎn)品pH控制，對成品的pH影響較小。

 

過濾階段：藥液過濾屬于一過性，藥液過濾時間短暫，在小試研發(fā)階段需要考察濾芯與藥液的相容性，保證濾芯與藥液的相容性良好，選擇的濾芯不影響藥液的性狀、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)，過濾階段對成品的pH影響較小。

 

灌裝階段：灌裝階段藥液長時間存放于無菌儲罐、緩沖罐及西林瓶中，時間長達(dá)數(shù)小時到十幾小時不等，如果產(chǎn)品中添加了某些揮發(fā)性的強酸、強堿，或產(chǎn)品中添加的強酸、強堿與產(chǎn)品或外界的某一組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，灌裝階段則對成品的pH影響較大。

 

凍干階段：預(yù)凍階段的藥液由于水分先凝結(jié)，溶質(zhì)相當(dāng)于在濃縮，如果產(chǎn)品中添加的強酸、強堿與產(chǎn)品或外界的某一組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，這時候由于溶質(zhì)濃縮會加快這一化學(xué)反應(yīng)，一次干燥、二次干燥階段，某些揮發(fā)性的強酸、強堿會在溫度、負(fù)壓的作用下加速揮發(fā)，所以凍干階段對成品的pH影響較大。

 

3、如何避免產(chǎn)品發(fā)生pH偏移

 

①：容易揮發(fā)的強酸、強堿可替換成既具有緩沖能力又不易揮發(fā)的酸堿。

 

②：易與產(chǎn)品的某一組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)強酸、強堿可替換成不易與產(chǎn)品組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的酸堿，或者通過控制生產(chǎn)時限、優(yōu)化生產(chǎn)工藝降低對強酸、強堿的消耗。

 

③：強酸、強堿易與外界的某一組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)可以通過在配制、過濾、灌裝階段持續(xù)通入惰性氣體，通過減少強酸、強堿與外界組分的接觸來降低對強酸、強堿的消耗。

 

4、實例解析

 

（1）初始處方工藝：

處方：

 

工藝：

 

1. 配制、過濾

1.1 配制 2mol/L鹽酸溶液（臨用配制）和2mol/L氫氧化鈉溶液。

1.2 燒杯中加入配制總體積80%的室溫注射用水。

1.3向燒杯中加入25.0 g的甘露醇，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間10 min。

1.4向燒杯中加入12.5 g的API，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間15 min。

1.5測定pH值：7.32，攪拌狀態(tài)下用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至11.0±0.2，藥液pH值：11.03，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間5min。

1.6 向燒杯中加入室溫注射用水至全量，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間10min。

1.7 藥液過0.22μmPES濾膜，藥液pH值：11.01。

 

2. 灌裝、半加塞

2.1將過濾后的藥液灌裝至7ml注射劑瓶中，半加塞推入凍干機。

 

3. 凍干

3.1根據(jù)以下凍干曲線進行真空冷凍干燥。

 

4. 軋蓋

4.1將出箱的制品軋蓋、檢測。

 

理化性質(zhì)檢測：

 

自制制品1與參比制劑的性狀、水分、復(fù)溶時間及含量無明顯差異，但是自制制品1的 pH值為9.71，參比制劑的 pH值為10.56，制劑成品pH值的標(biāo)準(zhǔn)為10.0~11.0，自制制品1在灌裝、凍干階段pH值下降明顯，超出制劑成品pH值的標(biāo)準(zhǔn)。

 

根據(jù)后續(xù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在藥液配制階段調(diào)節(jié)pH時加入了大量的氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉溶液在后續(xù)過濾、灌裝、凍干階段與空氣中的二氧化碳產(chǎn)生了化學(xué)反應(yīng)（2NaOH+CO2=Na2CO3+H2O）生成了碳酸鈉和水，氫氧化鈉被大量消耗，導(dǎo)致制劑成品pH值低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

 

查明原因后，對工藝進行優(yōu)化（在配制、過濾、灌裝過程中使用氮氣置換空氣），盡量減少在過濾、灌裝、凍干階段與空氣中的二氧化碳的接觸，從而減少對氫氧化鈉的消耗，從而保證制劑成品pH值符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（2）優(yōu)化處方工藝：

 

處方：（處方保持不變）

 

 

工藝：（優(yōu)化工藝）

 

1. 配制、過濾

1.1 配制2mol/L鹽酸溶液（臨用配制）和2mol/L氫氧化鈉溶液。

1.2 燒杯中加入配制總體積80%的室溫注射用水，水中通入氮氣，氮氣壓力0.15±0.05MPa，時間10min。

1.3向燒杯中加入25.0 g的甘露醇，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間10 min。

1.4向燒杯中加入12.5 g的API，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間15 min。

1.5測定pH值：7.28，攪拌狀態(tài)下用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至11.0±0.2，藥液pH值：11.01，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間5min。

1.6 向燒杯中加入室溫注射用水至全量，攪拌轉(zhuǎn)速200 r/min，攪拌時間10min，攪拌的同時水中通入氮氣，氮氣壓力0.15±0.05MPa，時間10min。

1.7 藥液經(jīng)氮氣過0.22μmPES濾膜，藥液pH值：10.99。

 

2. 灌裝、半加塞

2.1將過濾后的藥液灌裝至7ml注射劑瓶中，灌裝過程氮氣保護，半加塞推入凍干機。

 

3. 凍干

3.1根據(jù)以下凍干曲線進行真空冷凍干燥。

 

4. 軋蓋

4.1將出箱的制品軋蓋、檢測。

 

理化性質(zhì)檢測

 

 

自制制品2與參比制劑的外觀、水分、pH值、復(fù)溶時間及含量無明顯差異，理化指標(biāo)均符合制劑成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

自制制品2通過充填氮氣工藝，將與藥液接觸的空氣置換成了氮氣，凍干時采用低溫進料，減少了藥液與空氣中的二氧化碳的接觸，從而降低了對藥液中氫氧化鈉的消耗，保證了制劑成品pH值符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

5、總結(jié)：

導(dǎo)致產(chǎn)品pH偏移的原因多數(shù)可以歸因于：

①：產(chǎn)品中加入了揮發(fā)性強的酸堿，生產(chǎn)過程中大量揮發(fā)；

②：產(chǎn)品中添加的酸堿與產(chǎn)品的某一組分發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)被大量消耗；

③：產(chǎn)品中添加的酸堿與外界的某一組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)被大量消耗；

 

如果產(chǎn)品的pH明顯發(fā)生了偏移，通過控制中間產(chǎn)品pH難以進行糾偏，可以探究造成產(chǎn)品的pH明顯發(fā)生了偏移的原因，然后采取相應(yīng)措施，采取的措施包括不限于：

①：將揮發(fā)性強的酸堿替換為揮發(fā)性弱的酸堿；

②：產(chǎn)品中添加的酸堿不易與產(chǎn)品或外界的組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，即使可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可以通過優(yōu)化處方工藝，減少相互的接觸時間，降低反應(yīng)程度，通過這些措施來得到理想的成品pH；