在化藥口服固體制劑（如片劑、膠囊劑、顆粒劑等）的生產(chǎn)中，確?；钚猿煞衷趩挝粍┝恐械木鶆蚍植家约爸虚g產(chǎn)品在暫存期間的穩(wěn)定性，是保障最終成品質(zhì)量、安全性和有效性的核心環(huán)節(jié)。為貫徹ICH提出的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念，提升生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)控制水平，CDE發(fā)布了《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。這兩份文件為制藥企業(yè)提供了明確的技術(shù)框架和實(shí)施策略。
01混合均勻度與中控劑量單位均勻度研究：確保含量均勻的基石
混合（尤其是最終混合）和壓片/填充步驟是口服固體制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝步驟?；旌暇鶆蚨龋ㄖ富旌衔锪系木鶆蛐裕┖椭锌貏┝繂挝痪鶆蚨龋ㄖ肝唇?jīng)包衣/包裝的單片或單粒膠囊的含量均勻性）直接決定了成品含量均勻度能否達(dá)標(biāo)。
1.核心目標(biāo)與適用范圍：
a)旨在提供一種研究策略，解決工業(yè)上關(guān)注的過程控制問題，確保每個(gè)單位劑量含有均等的活性物質(zhì)。
b)適用于需進(jìn)行含量均勻度測(cè)定的口服固體制劑（中國(guó)藥典要求），特別是經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估認(rèn)為混合或壓片/填充步驟存在中高風(fēng)險(xiǎn)的品種。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品全生命周期中的關(guān)鍵批次（如工藝驗(yàn)證、臨床研究、上市后變更批次）進(jìn)行考察。
2.總體考慮：
a)制劑申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)是責(zé)任主體，需基于QbD理念和產(chǎn)品/工藝特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。影響混合不均的因素包括物料性質(zhì)（粒徑分布、引濕性等）和工藝特點(diǎn)（濕法制粒、粉末直壓等）。
b)需設(shè)計(jì)合理的取樣計(jì)劃，建立科學(xué)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以充分反映物料混合效果并確保成品均勻性。
3.取樣計(jì)劃：
推薦分層取樣，在預(yù)定時(shí)間/位置間隔收集樣品，或在壓片/填充過程中收集高風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)（可能造成成品不均勻）的樣品，監(jiān)控最易引起成品差異的過程。
a)混合階段取樣：壓片/填充前的最終混合物均勻度是基礎(chǔ)，也是取樣研究的最佳階段，原則上不應(yīng)跳過此階段研究。取樣點(diǎn)應(yīng)均勻分布且有代表性，需結(jié)合設(shè)備結(jié)構(gòu)確定死角，涵蓋全部物料及最易混合不均的位置（如滾筒式混合機(jī)的上、中、下層及卸料區(qū)，具體位置參考示意圖1）。至少在混合設(shè)備/中間體容器中選10個(gè)取樣點(diǎn)，每點(diǎn)取至少3份樣品。單份樣品量通常在1-10倍單位劑量范圍內(nèi)，應(yīng)全量檢測(cè)避免二次取樣。若>3倍單位劑量需論證合理性。對(duì)多批次進(jìn)行廣泛取樣，用統(tǒng)計(jì)方法評(píng)估混合均勻度，分析偏差原因（混合不充分、取樣誤差、物料聚集或多個(gè)因素的組合效應(yīng)）。
b)壓片/填充階段取樣：取樣點(diǎn)必須覆蓋全過程， 預(yù)設(shè)取樣位置和間隔，覆蓋整個(gè)運(yùn)行過程，重點(diǎn)關(guān)注重要事件（如加料過程、停機(jī)再啟動(dòng)過程等）。整個(gè)批次中一般不少于20個(gè)取樣點(diǎn)（包括開始和結(jié)束點(diǎn)），每點(diǎn)取樣至少7個(gè)劑量單位。批量小、時(shí)長(zhǎng)短等特殊情況可減少，但需充分科學(xué)說明。 對(duì)比混合物料均勻度與中控劑量單位數(shù)據(jù)，分析差異根本原因，考慮優(yōu)化處方或工藝。
▲圖1-取樣示意圖
4.驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（示例）：
a)混合均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：
1)取至少10點(diǎn)，每點(diǎn)至少3份樣品。
2)每點(diǎn)檢測(cè)1份樣，計(jì)算所有樣品的RSD (n≥10)，所有單值在均值±10.0%(絕對(duì))內(nèi)。
● RSD ≤ 5.0%：進(jìn)行中控劑量單位均勻度測(cè)定。
● RSD > 5.0%：檢測(cè)剩余樣品（每點(diǎn)未檢樣品）混合均勻度。
3)測(cè)剩余樣混合均勻度，計(jì)算所有樣RSD (n≥30)，所有單值在均值±10.0%(絕對(duì))內(nèi)。
● RSD ≤ 5.0%：進(jìn)行中控劑量單位均勻度測(cè)定（至少20點(diǎn)，每點(diǎn)至少7個(gè)劑量單位）。
● RSD > 5.0%：調(diào)查變異性來源（產(chǎn)品/工藝問題 or 取樣/檢測(cè)誤差）。若屬取樣/檢測(cè)誤差，進(jìn)行中控劑量單位均勻度測(cè)定（至少20點(diǎn)，每點(diǎn)至少7個(gè)劑量單位）。若屬產(chǎn)品/工藝原因，混合均勻性不可接受。
b)中控劑量單位均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：
1)至少20點(diǎn)在線取樣（含開始和結(jié)束點(diǎn)，數(shù)值需重量校正），每點(diǎn)至少7個(gè)劑量單位。
2)測(cè)每點(diǎn)至少3單位，計(jì)算所有樣RSD (n≥60)，每點(diǎn)平均值在目標(biāo)劑量90.0%-110.0%內(nèi)，所有單值在75.0%-125.0%內(nèi)。
● RSD ≤ 6.0%：可接受。
● RSD > 6.0%：檢測(cè)剩余樣品（每點(diǎn)所有未檢劑量單位）。
3)測(cè)剩余樣中控劑量單位均勻度，計(jì)算所有樣RSD (n≥140)，每點(diǎn)平均值在目標(biāo)劑量90.0%-110.0%內(nèi)，所有單值在75.0%-125.0%內(nèi)。
● RSD ≤ 6.0%：可接受。
● RSD > 6.0%：批次不均勻。分析兩個(gè)階段數(shù)據(jù)，確定變異來源，改進(jìn)工藝。
5.其他考慮：
a)推薦的取樣計(jì)劃和標(biāo)準(zhǔn)非絕對(duì)，遇特殊情況（取樣點(diǎn)不足/需增加、取樣量超出范圍）可調(diào)整，但需提供充分的科學(xué)依據(jù)和論證，確保目標(biāo)達(dá)成。
b)對(duì)于窄治療指數(shù)或高活性藥物，建議基于科學(xué)認(rèn)知和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定更嚴(yán)格的取樣計(jì)劃和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
02中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究：保障暫存期間質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵
口服固體制劑生產(chǎn)常涉及多個(gè)工序，中間產(chǎn)品（如處理后的原料藥、黏合劑、總混顆粒、片芯、包衣液、包衣片）可能因生產(chǎn)安排需要暫存。存放時(shí)限指其在特定條件下存放并能維持符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間長(zhǎng)度。
1.核心目標(biāo)與適用范圍：
1)旨在解決非連續(xù)生產(chǎn)中中間產(chǎn)品短暫存貯的技術(shù)問題，提供存放時(shí)限研究指導(dǎo)。
2)適用于化藥口服固體制劑。當(dāng)整個(gè)生產(chǎn)過程超過30天時(shí)，必須進(jìn)行中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究；不超過30天時(shí)，需通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定是否進(jìn)行。
2.總體原則與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：
1)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)是責(zé)任主體。
2)應(yīng)基于QbD理念和產(chǎn)品/工藝特點(diǎn)，對(duì)影響中間產(chǎn)品質(zhì)量的因素（包裝形式、存放溫濕度等）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
3)設(shè)計(jì)合理取樣計(jì)劃，選擇能反映質(zhì)量變化、影響后續(xù)工藝及成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的項(xiàng)目作為考察指標(biāo)。
3.主要研究?jī)?nèi)容：
1)樣品要求：
● 研究應(yīng)至少在中試規(guī)模批次進(jìn)行。若研究批量未達(dá)到商業(yè)化規(guī)模，需承諾在商業(yè)化規(guī)模（含擬定場(chǎng)地）確認(rèn)。
● 當(dāng)處方、工藝、設(shè)備、貯藏條件、包材變更時(shí)，需通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估判定是否需重新研究或確認(rèn)時(shí)限。
● 至少選擇一批中間產(chǎn)品確定時(shí)限。可基于物料特性等通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定適當(dāng)批次。多規(guī)格制劑可選代表性規(guī)格研究。
2)研究對(duì)象、考察時(shí)間與項(xiàng)目：
● 確定對(duì)象： 分析生產(chǎn)過程，根據(jù)需特殊存貯的環(huán)節(jié)、生產(chǎn)時(shí)間、環(huán)境與存貯條件的潛在影響確定研究對(duì)象（如原料藥處理后、總混顆粒、片芯、包衣液、包衣片）。
● 考察項(xiàng)目： 應(yīng)能反映中間產(chǎn)品質(zhì)量在放置過程中的變化（易變且影響成品質(zhì)量、安全/有效性的項(xiàng)目），涵蓋物理、化學(xué)、微生物特性（如性狀、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度、均勻度、硬度、脆碎度、崩解、溶出、微生物限度等）。具體項(xiàng)目因劑型和工序而異（口服包衣片劑考察項(xiàng)目見示例表1）。
● 考察時(shí)間點(diǎn)與時(shí)長(zhǎng)： 持續(xù)時(shí)間應(yīng)涵蓋擬定的最長(zhǎng)存放時(shí)間。時(shí)間點(diǎn)至少包括開始、中間和結(jié)束時(shí)間，需科學(xué)設(shè)定。
▲表1-口服包衣片劑存放時(shí)限生產(chǎn)工序、研究對(duì)象、考察項(xiàng)目示例表
3)存放條件：
● 不應(yīng)對(duì)后續(xù)工藝及中間產(chǎn)品質(zhì)量、安全/有效性產(chǎn)生不良影響。
● 環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域相當(dāng)，否則需說明合理性。
● 暫存容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)所用相同。若考察中必須減小容器尺寸，需使用材質(zhì)相同、密閉系統(tǒng)等同的容器，并論證合理性。
● 對(duì)穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)高（如易氧化）產(chǎn)品，關(guān)注容器頂部空間的潛在影響。存放時(shí)限研究應(yīng)考慮最差情形（頂部空間與容器容量比例至少等于常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形，特別是未裝滿容器）。
● 存在跨場(chǎng)地轉(zhuǎn)移時(shí)，需考慮轉(zhuǎn)移時(shí)間和條件，必要時(shí)進(jìn)行加速試驗(yàn)證明短期偏離的穩(wěn)定性。
4)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法：
● 根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制需要合理設(shè)定研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
● 分析方法需經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證并能滿足研究要求。
5)存放時(shí)限的確定：
● 根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果和實(shí)際生產(chǎn)需要擬定合理時(shí)限。
● 必要時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（變化趨勢(shì)），判定各項(xiàng)目擬定限度與存放時(shí)限設(shè)定的合理性。
● 若數(shù)據(jù)顯示存放期間含量降低、降解產(chǎn)物增加等，需考慮：1）對(duì)經(jīng)最長(zhǎng)存放時(shí)限研究的中間產(chǎn)品制成的成品進(jìn)行加速/長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。2）縮短中間產(chǎn)品的存放時(shí)限，確保制劑成品合格。
03結(jié)論
《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》與《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》為制藥企業(yè)構(gòu)建了一套科學(xué)、系統(tǒng)的質(zhì)控框架。前者聚焦于生產(chǎn)過程中活性成分分布的實(shí)時(shí)監(jiān)控與保障，通過分層取樣和嚴(yán)格的RSD標(biāo)準(zhǔn)確保每個(gè)藥片/膠囊的劑量精準(zhǔn)；后者則關(guān)注生產(chǎn)中斷時(shí)中間產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定維持，通過模擬實(shí)際暫存條件和多指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)為安全存貯期提供數(shù)據(jù)支撐。兩者相輔相成，共同作用于口服固體制劑生產(chǎn)鏈條的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全有效的化藥口服固體制劑，最終保障患者的用藥安全與療效。
參考文獻(xiàn)
[1] 《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，2022年01月.
[2] 《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，2025年01月.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
