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摘要

目的：分析我國(guó)生物制品藥物研發(fā)情況，為我國(guó)生物制品的研發(fā)和發(fā)展方向提供建議與參考。

方法：收集2013—2022年在我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）信息公示平臺(tái)中登記的生物制品類藥物的臨床試驗(yàn)信息，從臨床試驗(yàn)情況、涉及靶點(diǎn)和適應(yīng)證領(lǐng)域分布等方面對(duì)我國(guó)生物制品藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀進(jìn)行分析。

結(jié)果：共納入3863項(xiàng)生物制品臨床試驗(yàn)，2013—2022年，我國(guó)各年登記的生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量總體呈上升趨勢(shì)，試驗(yàn)申請(qǐng)主體以國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人為主（83.92%）；已完成的臨床試驗(yàn)有979項(xiàng)（占25.34%），I期臨床試驗(yàn)占比最高（37.77%）；適應(yīng)證主要集中在腫瘤領(lǐng)域（44.42%）；靶點(diǎn)主要集中在PD-1（程序性死亡蛋白-1）、PD-L1（程序性死亡配體-1）、VEGF/VEGFR（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體）等；靶點(diǎn)豐度為6.90%；單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)生物制品臨床試驗(yàn)分別有2474、354項(xiàng)；聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)以PD-1和CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4）、TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）和PD-L1等為主。

結(jié)論：我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)發(fā)展態(tài)勢(shì)蓬勃，但生物制品研發(fā)靶點(diǎn)和適應(yīng)證同質(zhì)化嚴(yán)重、靶點(diǎn)豐度低，臨床試驗(yàn)效率有待提高。

 

關(guān)鍵詞

生物制品；臨床試驗(yàn)；適應(yīng)證；靶點(diǎn)；趨勢(shì)

 

生物制品產(chǎn)業(yè)被譽(yù)為21世紀(jì)最有前途的產(chǎn)業(yè)之一，在我國(guó)創(chuàng)新戰(zhàn)略中占據(jù)重要位置。生物制品是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最有希望實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展、“彎道超車”的領(lǐng)域，“十一五”以來(lái)，我國(guó)出臺(tái)了多項(xiàng)政策助推生物制品發(fā)展，生物制品領(lǐng)域近年來(lái)取得了一系列重大突破。但目前尚未見(jiàn)到我國(guó)生物制品研發(fā)靶點(diǎn)及其適應(yīng)證分布領(lǐng)域、臨床試驗(yàn)狀態(tài)、試驗(yàn)分期等方面的數(shù)據(jù)匯總和相關(guān)分析。從2017年國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》和有關(guān)改革藥品審評(píng)審批制度的意見(jiàn)中，我們可以看出藥物臨床試驗(yàn)的注冊(cè)開(kāi)展情況是國(guó)家醫(yī)藥創(chuàng)新環(huán)境和改革成效的重要參考和視角，也是未來(lái)醫(yī)藥創(chuàng)新趨勢(shì)和藥品監(jiān)管思路的重要指導(dǎo)。

生物制品藥物臨床試驗(yàn)一定程度上能夠反映我國(guó)生物制品研發(fā)現(xiàn)狀?；诖耍狙芯拷梃b國(guó)內(nèi)外學(xué)者的分析方法，基于我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，對(duì)我國(guó)生物制品藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了分析，以期為促進(jìn)我國(guó)生物制品的開(kāi)發(fā)、臨床資源的配置和藥品的審評(píng)等提供參考。

 

資料與方法

資料來(lái)源

我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十三條要求：“申辦者應(yīng)當(dāng)在開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)前在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記藥物臨床試驗(yàn)方案等信息，登記信息在平臺(tái)進(jìn)行公示，申辦者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)登記信息的真實(shí)性負(fù)責(zé)”。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation，CDE）基于我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)搭建了藥物臨床試驗(yàn)登記與信息平臺(tái)（以下簡(jiǎn)稱“CDE平臺(tái)”），要求凡獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗(yàn)批件并在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，均應(yīng)在該平臺(tái)進(jìn)行登記與信息公示，因此本研究選擇該平臺(tái)收集數(shù)據(jù)。

在CDE平臺(tái)檢索藥物類型為“生物制品”的臨床試驗(yàn)信息，檢索時(shí)間為2013年1月1日至2022年12月31日，通過(guò)八爪魚(yú)數(shù)據(jù)挖掘軟件提取臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，包括：藥物名稱、登記號(hào)、首次公示日期、試驗(yàn)題目、申辦者、試驗(yàn)?zāi)康?、適應(yīng)證、試驗(yàn)分期、設(shè)計(jì)類型、隨機(jī)化、盲法和試驗(yàn)范圍等。

數(shù)據(jù)處理

藥物臨床試驗(yàn)的研究疾病領(lǐng)域根據(jù)第11版《國(guó)際疾病分類》（International Classification of Diseases：11th edition，ICD-11）的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)劃分；臨床試驗(yàn)靶點(diǎn)參考國(guó)際非專利名稱（international nonproprietary names，INN）中的生物藥類別進(jìn)行分類。采用Excel軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和分類，剔除不涉及生物制品或信息不明確的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目；采用開(kāi)源軟件Gephi V0.9.2對(duì)生物制品臨床試驗(yàn)靶點(diǎn)的合作情況進(jìn)行社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析。

文章內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻(xiàn)選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請(qǐng)尊重勞動(dòng)成果，注明【來(lái)源：凡默谷公眾號(hào)】。

 

結(jié)果

我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)概況

截至2022年年底，我國(guó)CDE平臺(tái)共有3863項(xiàng)生物制品的臨床試驗(yàn)登記在冊(cè)。

1 臨床試驗(yàn)數(shù)量

2013—2022年各年在CDE平臺(tái)上登記的生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，2013—2021年，各年在CDE平臺(tái)上登記的生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，并在2021年達(dá)到峰值，高達(dá)815項(xiàng)，較2020年同比增長(zhǎng)了58.25%；2022年則稍有回落，當(dāng)年登記的生物制品臨床試驗(yàn)為784項(xiàng)。其中，2022年登記的784項(xiàng)生物制品臨床試驗(yàn)中，1類創(chuàng)新藥有604個(gè)，占比達(dá)77.04%。見(jiàn)圖2。

2 臨床試驗(yàn)狀態(tài)

3863項(xiàng)生物制品臨床試驗(yàn)中，截至2022年年底已完成的臨床試驗(yàn)有979項(xiàng)，占比25.34%。試驗(yàn)狀態(tài)為進(jìn)行中的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目最多，登記數(shù)量2763項(xiàng)，占比71.52%，其中處于招募中的臨床試驗(yàn)1432項(xiàng)（37.07%）、招募完成1027項(xiàng)（26.59%）和尚未招募304項(xiàng)（7.87%）。其余臨床試驗(yàn)狀態(tài)依次為主動(dòng)終止（54項(xiàng)，1.40%）、主動(dòng)暫停（65項(xiàng)，1.68%）、責(zé)令暫停（1項(xiàng)，0.03%）和獨(dú)立倫理委員會(huì)（Independent Ethics Committee，IEC）/機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（Institutional Review Board，IRB）暫停（1項(xiàng)，0.03%）。

3 臨床試驗(yàn)分期

臨床試驗(yàn)分期類型分為I期、II期（包括I/II期和II期）、III期（包括II/III期和III期）、IV期及其他（包括生物等效性試驗(yàn)、同情用藥、安全性研究等）。根據(jù)試驗(yàn)分期對(duì)3863項(xiàng)生物制品臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類匯總，可以發(fā)現(xiàn)，I期臨床試驗(yàn)所占比例最高，登記數(shù)量為1459項(xiàng)，占比達(dá)37.77%；其次為III期臨床試驗(yàn)（1243項(xiàng)，32.18%）、II期臨床試驗(yàn)（858項(xiàng)，22.21%）、其他（169項(xiàng)，4.37%）和IV期臨床試驗(yàn)（134項(xiàng)，3.47%）。

4 臨床試驗(yàn)類型

我國(guó)生物制品藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目登記以國(guó)內(nèi)試驗(yàn)為主，登記數(shù)量為3242，占83.92%，其次為國(guó)際多中心試驗(yàn)，有621項(xiàng)，占16.08%。5適應(yīng)證分布3863項(xiàng)生物制品臨床試驗(yàn)中有確定適應(yīng)證的3847項(xiàng)按適應(yīng)證進(jìn)行分類，適應(yīng)證為腫瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)量最多（以肺癌為主），為1761項(xiàng)（占45.78%），其次為疫苗（478項(xiàng)，占比12.43%）和內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝疾?。?41項(xiàng)，占比8.86%）。見(jiàn)圖3。

生物制品臨床試驗(yàn)的作用靶點(diǎn)情況

1 靶點(diǎn)種類及適應(yīng)證領(lǐng)域分析

3863項(xiàng)生物制品臨床試驗(yàn)中，有3233項(xiàng)臨床試驗(yàn)可知明確的作用靶點(diǎn)，涉及的靶點(diǎn)共有223種，靶點(diǎn)豐度（靶點(diǎn)種類與靶向生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量的比值）為6.90%（223/3233）。靶點(diǎn)主要集中在程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）、程序性死亡受體配體1（programmed death receptor ligand 1，PD-L1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），相關(guān)生物制品數(shù)量分別多達(dá)428個(gè)（占13.24%）、263個(gè)（占8.13%）、199個(gè)（占6.16%）。見(jiàn)圖4。從靶點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證領(lǐng)域來(lái)看，相關(guān)靶點(diǎn)主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域，相關(guān)生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)1665項(xiàng)，占51.50%；其次為內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝疾病領(lǐng)域，相關(guān)生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量為283項(xiàng)，占8.75%。

2 靶點(diǎn)種類年度數(shù)量分布

按照INN分類，我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)的靶點(diǎn)可分為抗體類、融合蛋白類、基因治療類和細(xì)胞治療類，其年度數(shù)量分布如圖5所示?？贵w類主要以PD-1、PD-L1、HER2、EGFR等靶點(diǎn)為主；融合蛋白類主要以TNF、VEGFR和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte antigen4，CTLA-4）等靶點(diǎn)為主；基因治療類的臨床試驗(yàn)較少，主要以靶向凝血因子和集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）系列基因?yàn)橹?；?xì)胞治療類靶點(diǎn)從2018年開(kāi)始出現(xiàn)，主要以簇分化抗原19（CD19）和B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）為主。

3 生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量排前10位的靶點(diǎn)

我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)前10位的靶點(diǎn)分別是PD-1、PD-L1、VEGF/VEGFR、HER2、INS/INSR、GLP-1R、EGFR、CTLA-4、TNFα、CD20，涉及臨床試驗(yàn)數(shù)量共計(jì)1649項(xiàng)（圖6）。其中，靶點(diǎn)為PD-1和PD-L1的臨床試驗(yàn)主要為Ⅲ期試驗(yàn)，分別為40.6%（174/428）和30.0%（79/263），VEGF/VEGFR的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)量占比最多，為38.2%（76/199)。

臨床試驗(yàn)數(shù)量排前10位的靶點(diǎn)中，有8個(gè)靶點(diǎn)的生物制品的適應(yīng)證涉及腫瘤，相關(guān)臨床試驗(yàn)共有1230項(xiàng)（1230/1649，74.59%）；3個(gè)靶點(diǎn)涉及內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝疾病，相關(guān)臨床試驗(yàn)共有222項(xiàng)（222/1649，13.46%）；2個(gè)靶點(diǎn)涉及視覺(jué)系統(tǒng)疾病，相關(guān)臨床試驗(yàn)共有93項(xiàng)（93/1649，5.64%）；4個(gè)靶點(diǎn)涉及肌肉骨骼系統(tǒng)或結(jié)締組織疾病，相關(guān)臨床試驗(yàn)共有68項(xiàng)（68/1649，4.12%）等。其中，針對(duì)PD-1、HER2和EGFR靶點(diǎn)的生物制品，其適應(yīng)證均為腫瘤，這3個(gè)靶點(diǎn)的生物制品臨床試驗(yàn)數(shù)量分別為428、183和104項(xiàng)；針對(duì)VEGF/VEGFR靶點(diǎn)的生物制品適應(yīng)證主要為腫瘤和視覺(jué)系統(tǒng)疾病，臨床試驗(yàn)數(shù)量分別有106、91項(xiàng)；針對(duì)INS/INSR、GLP-1R靶點(diǎn)的生物制品適應(yīng)證主要為內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝疾病，臨床試驗(yàn)數(shù)量分別有111、109項(xiàng)；針對(duì)TNF-α靶點(diǎn)的生物制品適應(yīng)證主要集中在肌肉骨骼系統(tǒng)或結(jié)締組織疾病，臨床試驗(yàn)數(shù)量有61項(xiàng)；其余靶點(diǎn)也主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

4 靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析

從生物制品的靶點(diǎn)數(shù)量來(lái)看，單靶點(diǎn)生物制品的臨床試驗(yàn)登記數(shù)量遠(yuǎn)超于雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物。單靶點(diǎn)生物制品的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目除2015和2022年略有下降外，一直呈大幅增長(zhǎng)趨勢(shì)；雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)生物制品的臨床試驗(yàn)登記數(shù)量較少，但在2020年之后年增長(zhǎng)速度有所加快。見(jiàn)圖7。

應(yīng)用GephiV0.9.2軟件對(duì)臨床試驗(yàn)中各靶點(diǎn)的合用關(guān)系進(jìn)行分析，得到合用關(guān)系圖（圖8）。其中，靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)加權(quán)度越大，則靶點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)越大（圖8中以字號(hào)大小反映），表明該靶點(diǎn)與其他靶點(diǎn)的合用次數(shù)越多；邊權(quán)重代表了兩靶點(diǎn)之間的合用次數(shù)，邊權(quán)重越大，表明兩靶點(diǎn)之間的合用次數(shù)越多（圖8只顯示了邊權(quán)重超過(guò)6的靶點(diǎn)）。圖8中，節(jié)點(diǎn)較大的靶點(diǎn)有PD-L1、PD-1、CD3、CTLA-4、VEGF等，表明這些靶點(diǎn)與其他靶點(diǎn)的合作次數(shù)較多；邊權(quán)重較大的有PD-1和CTLA-4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和PD-L1、白細(xì)胞介素12（interleukin 12，IL-12）和IL-23、腫瘤壞死因子受體超家族成員9（tumor necrosis factor receptor superfamily9，TNFRSF9）和PD L1、CTLA-4和PD-L1，表明這些靶點(diǎn)之間的合用較為緊密。

 

討論

臨床試驗(yàn)數(shù)量總體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)

本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2013年建庫(kù)至2022年底，我國(guó)CDE平臺(tái)共登記生物制品臨床試驗(yàn)3863項(xiàng)，各年度臨床試驗(yàn)數(shù)量總體呈現(xiàn)出增長(zhǎng)的趨勢(shì)。2013年登記數(shù)量較多的原因可能是當(dāng)年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布公告，強(qiáng)制要求凡獲臨床試驗(yàn)批件并在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，均應(yīng)在平臺(tái)進(jìn)行登記與信息公示；2020年較2019年上升幅度較小，2021年較2020年大幅增加，這可能是受到2020年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料新要求的影響，制藥企業(yè)需要時(shí)間學(xué)習(xí)和調(diào)整，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)登記速度放緩。

從臨床試驗(yàn)狀態(tài)來(lái)看，進(jìn)行中的生物制品臨床試驗(yàn)（71.52%）多于已完成的臨床試驗(yàn)（25.34%），反映出我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)處于蓬勃發(fā)展期。進(jìn)行中的生物制品臨床試驗(yàn)處于招募中的較多，由于我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)的靶點(diǎn)和適應(yīng)證領(lǐng)域過(guò)于集中，適應(yīng)證以腫瘤為主，靶點(diǎn)豐度僅為6.90%，這一定程度上會(huì)造成臨床試驗(yàn)資源的浪費(fèi)，可能導(dǎo)致受試者招募困難、上市的速度緩慢等一系列問(wèn)題。

臨床試驗(yàn)以創(chuàng)新藥為主

從試驗(yàn)分期來(lái)看，生物制品臨床試驗(yàn)以I期（37.77%）和III期（32.18%）為主，其次為II期（22.21%）。I期臨床試驗(yàn)較多，提示我國(guó)在研的生物制品研發(fā)蓬勃；III期臨床試驗(yàn)是藥品上市前的最后一道關(guān)口，在研藥品的III期臨床試驗(yàn)基本代表了未來(lái)2~3年內(nèi)的藥物上市走向，是新藥上市的關(guān)鍵風(fēng)向標(biāo)，本研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)生物制品III期臨床試驗(yàn)較多，說(shuō)明我國(guó)即將有不少生物制品上市。另外，本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果還顯示，腫瘤是生物制品臨床試驗(yàn)最熱門的領(lǐng)域，相關(guān)靶點(diǎn)主要是PD-1，如帕博利珠單抗；其次，是以INS/INSR為靶點(diǎn)的內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝類疾病等。按照新藥和生物類似藥分析生物制品臨床試驗(yàn)，2018—2022年，1類生物制品創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量從112項(xiàng)增加至604項(xiàng)，占比從31.73%增加至達(dá)77.04%，表明我國(guó)目前生物制品臨床試驗(yàn)登記逐漸以創(chuàng)新藥為主。同時(shí)研究結(jié)果顯示，我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)主要由國(guó)內(nèi)申辦者發(fā)起，表明我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)改革有效地促進(jìn)了生物制品臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)已成為生物制品研發(fā)的重要力量。

適應(yīng)證主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域

研究結(jié)果顯示，CDE平臺(tái)登記的生物制品臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證主要集中在抗腫瘤（肺癌為主），疫苗，內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝疾病等領(lǐng)域，其中，腫瘤領(lǐng)域以肺癌為主，而肺癌適應(yīng)證中大部分為非小細(xì)胞肺癌。2019年1月國(guó)家癌癥中心發(fā)布的《中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析》顯示，肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病首位?？梢?jiàn)，我國(guó)生物制品研發(fā)領(lǐng)域與實(shí)際臨床需求基本相符。另外，疫苗領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)數(shù)量?jī)H次于腫瘤。

各類靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)發(fā)展不同

目前全球公認(rèn)的靶向治療生物制品主要包括抗體、融合蛋白、基因和細(xì)胞治療等種類。本研究結(jié)果顯示，我國(guó)CDE平臺(tái)登記開(kāi)展臨床試驗(yàn)的生物制品靶點(diǎn)共有223種，但靶點(diǎn)豐度僅為6.90%，主要為抗體類藥物。

1 抗體類靶點(diǎn)集中度高，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈

我國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的生物制品作用靶點(diǎn)以抗體類居多，但靶點(diǎn)主要集中于PD-1、PD-L1、HER2、EGFR，靶點(diǎn)集中度高，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈，且適應(yīng)證主要針對(duì)抗腫瘤，其他系統(tǒng)疾病涉及較少，但上述抗體靶點(diǎn)與已上市的抗體類生物制品靶點(diǎn)的集中度不完全對(duì)應(yīng)——已上市抗體類單抗靶點(diǎn)集中度排名前8位的為CD20、TNF-α、IL-2R、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）、HER2、補(bǔ)體C5、PD-1、EGFR，其中CD20、EGFR、HER2靶點(diǎn)的相關(guān)藥物多以抗腫瘤為主，且直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身；TNF-α、IL-2RA、PD-1、C5是以免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用為機(jī)制的單抗；PCSK9是一種針對(duì)低密度脂蛋白膽固醇的單抗，適應(yīng)證主要為高膽固醇血癥。而本文統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在CDE平臺(tái)上登記的生物制品臨床試驗(yàn)中，CD20、IL-2R、PCSK9、C5等靶點(diǎn)的靶點(diǎn)集中度排名分別為10（72項(xiàng)）、94（8項(xiàng)）、17（48項(xiàng)）、44（13項(xiàng)），表明CDE平臺(tái)登記的大部分靶點(diǎn)的相關(guān)生物制劑目前還處于研發(fā)階段，離產(chǎn)品批準(zhǔn)上市還有相當(dāng)遠(yuǎn)的距離，且目前PD-1、PD-L1、HER2、CD20靶點(diǎn)仍是目前藥物研發(fā)熱點(diǎn)，反映出在針對(duì)抗體類靶點(diǎn)的生物制品開(kāi)發(fā)歷程中，能夠成功轉(zhuǎn)化成藥并用于臨床的目前還集中在有限的靶點(diǎn)和有限的適應(yīng)證領(lǐng)域中。

值得關(guān)注的是，CDE已經(jīng)針對(duì)個(gè)別研發(fā)過(guò)熱的靶點(diǎn)倡導(dǎo)企業(yè)理性開(kāi)發(fā)，旨在倡導(dǎo)相關(guān)企業(yè)將有限的研發(fā)資源用在具有明顯臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥物和急需藥物上。

2 融合蛋白類靶點(diǎn)增長(zhǎng)加快，適應(yīng)證范圍擴(kuò)大

融合蛋白類靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)發(fā)展進(jìn)程與抗體類靶點(diǎn)類似，但融合蛋白類靶點(diǎn)的種類和數(shù)量均少于抗體類靶點(diǎn)，融合蛋白類靶點(diǎn)主要集中在VEGF/VEGFR、CTLA-4、TNF，2017年以前靶點(diǎn)發(fā)展進(jìn)程較為平緩，2019—2021年新靶點(diǎn)增加明顯，治療領(lǐng)域也從以VEGF/VEGFR靶點(diǎn)為代表的視覺(jué)系統(tǒng)疾病逐漸擴(kuò)展至免疫調(diào)節(jié)、肌肉骨骼系統(tǒng)或結(jié)締組織疾病等更廣泛的疾病領(lǐng)域。

3 基因治療類生物制品較少

以基因治療為主的生物制品臨床試驗(yàn)項(xiàng)目較少，主要集中在CSF、巨噬細(xì)胞集落刺激因子2、凝血因子Ⅷ等靶點(diǎn)。在基因治療生物制品發(fā)展初期，其主要靶向CSF3基因，適應(yīng)證集中在造血細(xì)胞因子類、血液或造血組織類、抗感染類；從2020年起，相關(guān)生物制品的靶點(diǎn)則集中在CSF1基因上，適應(yīng)證也開(kāi)始向免疫系統(tǒng)、抗腫瘤、肌肉骨骼系統(tǒng)等領(lǐng)域發(fā)展。

4 細(xì)胞治療類生物制品發(fā)展迅速

以細(xì)胞治療為主的生物制品臨床試驗(yàn)發(fā)展迅速，特別是2019年后，這類生物制品的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量顯著增加，表明這一領(lǐng)域的發(fā)展?jié)摿薮?，研究熱點(diǎn)也從各類干細(xì)胞逐漸向嵌合抗原受體免疫細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）等基因修飾細(xì)胞的方向發(fā)展。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以看出，針對(duì)CD19靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞以及來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow stem cells，BMSCs）的干細(xì)胞治療產(chǎn)品較為集中，其次為以B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法。特別是以CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，其數(shù)量位列第12位（61項(xiàng)），適應(yīng)證主要為造血組織腫瘤、成熟B細(xì)胞腫瘤，一定程度上顯示了細(xì)胞療法在該領(lǐng)域的治療優(yōu)勢(shì)。我國(guó)細(xì)胞治療已有較豐富的前期研究經(jīng)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)的積累，隨著臨床研究的深入和技術(shù)發(fā)展進(jìn)步，我國(guó)研發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品具有較高的潛在市場(chǎng)預(yù)期。

根據(jù)本文的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2021—2022年，我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了許多全新靶點(diǎn)，抗體類以針對(duì)血友病的組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、針對(duì)腫瘤的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（signal regulatory proteins，SIRP）、CD112R、蛋白質(zhì)降解靶向催化劑（proteolysis targeting chimera，PROTAC）和針對(duì)心血管疾病的類血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like3，ANGPTL3）為代表，抗體偶聯(lián)藥物以CD123、類酪氨酸激酶樣孤兒受體1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor1，ROR1）、細(xì)胞黏附分子群4（nectin cell adhesion molecule-4，Nectin-4）為代表，CAR-T細(xì)胞療法藥物以CD70、葉酸受體1（folate receptor1，F(xiàn)OLR1）等靶點(diǎn)為代表。

多靶點(diǎn)生物制品的靶點(diǎn)較為集中

本研究結(jié)果顯示，我國(guó)生物制品藥物臨床試驗(yàn)靶點(diǎn)合用主要集中PD-L1、PD-1、CD3、CTLA-4、VEGF等靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)與其他靶點(diǎn)的合用次數(shù)較多。從邊權(quán)重的計(jì)算結(jié)果來(lái)看，針對(duì)宮頸癌的PD-1和CTLA-4、針對(duì)實(shí)體瘤的TGF-β和PD-L1、針對(duì)銀屑病的IL-12和IL-23、針對(duì)惡性腫瘤的TNFRSF9（4-1BB）和PD-L1、針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的CTLA-4和PD-L1等雙靶點(diǎn)的生物制品開(kāi)展的臨床試驗(yàn)較多，表明這些靶點(diǎn)之間的合用較為緊密?？傮w來(lái)講，目前雙靶點(diǎn)及多靶點(diǎn)的生物制品臨床試驗(yàn)較少，適應(yīng)證主要為抗腫瘤，且靶點(diǎn)較為集中。

 

結(jié)語(yǔ)

我國(guó)生物制品臨床試驗(yàn)發(fā)展蓬勃，基于靶點(diǎn)的生物制品創(chuàng)新藥研發(fā)勢(shì)頭迅猛。靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證主要集中在抗腫瘤和內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或代謝疾病等領(lǐng)域，相關(guān)的生物制品臨床試驗(yàn)以單靶點(diǎn)為主，雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)生物制品的臨床試驗(yàn)很少，但研發(fā)靶點(diǎn)和適應(yīng)證同質(zhì)化嚴(yán)重、靶點(diǎn)豐度低，臨床試驗(yàn)效率有待提高?；跀?shù)據(jù)的可獲得性，本研究的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可能與實(shí)際情況有些偏差，也不能完全代表我國(guó)生物制藥企業(yè)的研發(fā)現(xiàn)狀。生物制品企業(yè)應(yīng)追蹤全球研發(fā)靶點(diǎn)動(dòng)態(tài)、結(jié)合企業(yè)自身情況優(yōu)選靶點(diǎn)和適應(yīng)證，并密切關(guān)注我國(guó)藥品注冊(cè)、臨床試驗(yàn)的政策法規(guī)以及醫(yī)藥市場(chǎng)需求。