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難溶性藥物在做固體分散體的時(shí)候，某個(gè)批次在中試車間出現(xiàn)了外觀不合格問(wèn)題。原因調(diào)查后，決定后續(xù)返工還是重新生產(chǎn)時(shí)，出現(xiàn)了意見(jiàn)分歧。有人認(rèn)為制劑產(chǎn)品無(wú)法進(jìn)行返工；有人則認(rèn)為中間產(chǎn)品外觀不合格可以通過(guò)返工解決，并不影響產(chǎn)品質(zhì)量。制劑產(chǎn)品到底能否進(jìn)行返工呢？為了找到答案，作者查詢了相關(guān)法規(guī)和指南，首先明確一下結(jié)論，制劑工序返工在法規(guī)上確實(shí)可行。

一、返工的界定

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百三十四條，制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百三十五條，對(duì)返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)考慮需要進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。

ICH Q7 的14.2對(duì)返工進(jìn)行了介紹，通?？梢詫⒅虚g體或原料藥重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟進(jìn)行返工，例如重結(jié)晶或其他物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎。

2023年版藥品GMP指南-質(zhì)量管理體系“3.4.3返工、重新加工”對(duì)返工進(jìn)行了定義，將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部返回到之前的工序，采用批準(zhǔn)的原生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。適用范圍：制劑和原料藥。制劑中常見(jiàn)案例：如將未混合均勻的中間產(chǎn)品返回原工藝進(jìn)行再次混合。“3.5.4不合格品處理”提到，對(duì)于返工所得到的中間產(chǎn)品和成品，除按常規(guī)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)外，還需綜合考慮不合格的指標(biāo)及其偏離程度、工藝特點(diǎn)、藥品特性等因素，對(duì)可能受到影響的質(zhì)量屬性開(kāi)展額外檢驗(yàn)，并開(kāi)展穩(wěn)定性考察，與常規(guī)產(chǎn)品開(kāi)展質(zhì)量對(duì)比研究，以全面評(píng)估返工產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有可能重復(fù)發(fā)生的返工，還需考慮以同步驗(yàn)證的方式開(kāi)展工藝驗(yàn)證，以確認(rèn)返工工藝的可靠性、重現(xiàn)性。

為了避免概念混淆，再看一下重新加工的定義，將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同于原生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。并且給出了重新加工的決策樹(shù)，見(jiàn)下圖。重新加工只適用于原料藥，且必須進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

返工和重新加工的最主要區(qū)別是采用原工藝還是新工藝進(jìn)行再加工。

二、返工的注意事項(xiàng)

參考2023年版藥品GMP指南-質(zhì)量管理體系文件，返工需要關(guān)注以下要求。

1、當(dāng)導(dǎo)致物料或產(chǎn)品不合格的根本原因尚未調(diào)查清楚，無(wú)法據(jù)此對(duì)返工的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效評(píng)估時(shí)，不應(yīng)進(jìn)行返工。按偏差程序調(diào)查結(jié)束后，由生產(chǎn)部門按照原有工藝規(guī)程執(zhí)行返工。

2、返工的產(chǎn)品必須指定唯一的可追蹤的產(chǎn)品批號(hào)。

3、返工必須獲得質(zhì)量管理部門的預(yù)先批準(zhǔn)，對(duì)返工進(jìn)行的評(píng)估、額外檢測(cè)及穩(wěn)定性試驗(yàn)均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的記錄。

4、商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行返工的工藝需進(jìn)行工藝驗(yàn)證，并經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

由以上要求可知，制劑返工可行，但必須查明原因并得到質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。如果是研發(fā)階段的返工，能夠查到根本原因，并做好預(yù)防措施，理論上可以按照偏差的方式管理。如果需要將返工寫入工藝規(guī)程，希望解決商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)偶爾出現(xiàn)的異常情況，則需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證。至于工藝驗(yàn)證需要做到什么程度，作者認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)品種和工藝特點(diǎn)評(píng)估，結(jié)合案例情況在下一節(jié)進(jìn)行分析。

三、返工的案例

對(duì)于返工來(lái)說(shuō)，有可能發(fā)生在固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中，液體制劑不太可能發(fā)生返工。

案例1、包裝工序返工

根據(jù)返工的定義，我們見(jiàn)到最簡(jiǎn)單也最常見(jiàn)的返工是內(nèi)包裝。在瓶裝或者泡罩包裝時(shí)，可能因?yàn)槟承┰驅(qū)е乱恍﹥?nèi)包裝存在問(wèn)題。有的時(shí)候，把內(nèi)包裝存在問(wèn)題的樣品作為廢棄物；有的時(shí)候會(huì)取出藥片或膠囊重新進(jìn)行內(nèi)包裝。因?yàn)楫a(chǎn)品已經(jīng)成型且內(nèi)包裝工序基本不影響產(chǎn)品質(zhì)量，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮，即便是返工進(jìn)行內(nèi)包裝，也很少有公司對(duì)內(nèi)包裝返工進(jìn)行工藝驗(yàn)證和/或穩(wěn)定性考察。

案例2、混合工序返工

無(wú)論是預(yù)混還是總混，當(dāng)發(fā)現(xiàn)混合不均勻時(shí)，一般情況可以通過(guò)延長(zhǎng)混合時(shí)間達(dá)到混合均勻的目的。比如，總混加入潤(rùn)滑劑時(shí)，將潤(rùn)滑劑直接倒在顆粒表面后即刻總混，可能導(dǎo)致潤(rùn)滑劑第一圈轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，部分潤(rùn)滑劑直接壓實(shí)在混合機(jī)蓋子內(nèi)表面，進(jìn)而導(dǎo)致沒(méi)有完全混勻。這種異常情況的原因比較明確，但我們關(guān)心的是，能否繼續(xù)混合以確保硬脂酸鎂混合均勻。作者的建議是：主要看早期研究是否有混合時(shí)間對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（壓片硬度或溶出）影響的考察，能否覆蓋掉再次混合的時(shí)間。如果有相關(guān)的考察數(shù)據(jù)支持混合時(shí)間延長(zhǎng)，從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的角度，可以返工繼續(xù)混合，也可以不進(jìn)行工藝驗(yàn)證。這也就是為什么中試批考察混合時(shí)間的時(shí)候最好做三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，工藝驗(yàn)證的時(shí)候取中間時(shí)間點(diǎn)驗(yàn)證，工藝信息表中嘗試申報(bào)時(shí)間范圍，以便應(yīng)對(duì)未來(lái)出現(xiàn)不可預(yù)料的偏差。

案例3、干法制粒工序返工

在做干法制粒工藝時(shí)，因工藝參數(shù)控制不合理或者設(shè)備因素導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)多細(xì)粉，細(xì)粉量超過(guò)一定范圍將影響后續(xù)壓片，此時(shí)可能會(huì)將部分物料進(jìn)行二次干法制粒的返工操作。2023年GMP指南“口服固體制劑”對(duì)干法制粒這種細(xì)粉的操作，稱為“顆?；厥?rdquo;，干法制粒過(guò)程的顆?；厥詹僮鲬?yīng)進(jìn)行充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并建立相應(yīng)操作規(guī)程，同時(shí)開(kāi)展驗(yàn)證工作。這是在GMP指南中明確提到需要驗(yàn)證的工序，因?yàn)樗懈煞ㄖ屏９に嚨漠a(chǎn)品，干法制粒工序基本屬于關(guān)鍵工藝步驟。無(wú)論是參數(shù)控制不合理還是設(shè)備因素導(dǎo)致，基本上屬于重復(fù)發(fā)生的事情，所以會(huì)在工藝規(guī)程中明確操作過(guò)程，并經(jīng)過(guò)工藝驗(yàn)證和后期穩(wěn)定性研究，干法制粒的返工也就有了合法的“身份”。

案例4、噴霧干燥工序返工

為了提高難溶性藥物的溶出速率和生物利用度，通常會(huì)制備成固體分散體，現(xiàn)在越來(lái)越多的創(chuàng)新藥采用固體分散體技術(shù)。噴霧干燥、流化床、熱熔擠出是制備固體分散體的三種常用方法。

因?yàn)榱骰仓苽涔腆w分散體通常以輔料為底物，所以制備成固體分散體后，物料混合后變得復(fù)雜，已經(jīng)無(wú)法進(jìn)行返工，但是，無(wú)底物流化床制備固體分散體工藝除外（但是比較少見(jiàn)）。熱熔擠出工藝的加熱溫度通常能夠?qū)⒃纤幒洼d體粉末一同熔化，制備出來(lái)的固體分散體顆粒硬度較大，比較難返工到熱熔擠出的螺桿內(nèi)。噴霧干燥機(jī)制備固體分散體時(shí)，通常將原料藥和載體粉末一同溶解在有機(jī)試劑中形成藥液，藥液霧化后瞬間干燥成固體分散體粉末。因此，后續(xù)僅討論噴霧干燥工序返工。

噴霧干燥時(shí)，因?yàn)殪F化噴槍堵塞或噴至內(nèi)壁等其他原因，導(dǎo)致藥液不能完全霧化干燥成粉末，可能會(huì)形成團(tuán)塊。此時(shí)，可能涉及到團(tuán)塊重新溶解再噴霧干燥的返工操作。團(tuán)塊未必沒(méi)有形成固體分散體，有可能僅僅是外觀不符合規(guī)定。但無(wú)法通過(guò)團(tuán)塊取樣檢測(cè)晶型規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槿訖z測(cè)存在一定的概率，所以，最好的處理方式就是將團(tuán)塊物料返工。噴霧干燥工序的返工，有點(diǎn)類似原料藥重結(jié)晶返工，均是將固體物料溶解后重新生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的固體粉末。噴霧干燥返工可能會(huì)導(dǎo)致原料藥兩次受到高溫處理，有關(guān)物質(zhì)有增大風(fēng)險(xiǎn)（熱熔擠出法經(jīng)歷的高溫更劇烈，風(fēng)險(xiǎn)也更大）。因此，最好的策略是在小試研究階段進(jìn)行返工，然后考察穩(wěn)定性，以支持中試期間可能出現(xiàn)的異常情況。如果需要支持工藝驗(yàn)證或商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的異常情況，則可以取部分物料在中試階段或工藝驗(yàn)證階段進(jìn)行返工，考察0時(shí)的噴霧干燥粉末質(zhì)量以及貯存期間的穩(wěn)定性，不需要將噴霧干燥粉末制備成制劑后再考察產(chǎn)品穩(wěn)定性。因?yàn)楣腆w分散體是本工序步驟的直接產(chǎn)出物，能夠反映出產(chǎn)品質(zhì)量。

噴霧干燥通常采用有機(jī)試劑作為溶媒，所以需要控制溶劑殘留，但噴霧干燥有時(shí)并不能將有機(jī)溶劑控制到合格限度，還需要進(jìn)一步真空干燥去除溶劑。而殘留溶劑的測(cè)量通常需要在QC實(shí)驗(yàn)室完成，時(shí)間較長(zhǎng)，若溶劑殘留不合格，可能會(huì)需要返工真空干燥。與案例2混合工序類似，建議研究階段特意延長(zhǎng)真空干燥時(shí)間，考察干燥時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)有關(guān)物的影響。有了研究數(shù)據(jù)支持，若真發(fā)生異常情況，需要返工，也便于質(zhì)量部進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

四、結(jié)語(yǔ)

對(duì)于偶爾可能發(fā)生的異常情況，調(diào)查原因后，基于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響和研究數(shù)據(jù)的支持進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以不進(jìn)行工藝驗(yàn)證或部分驗(yàn)證，如混合工序、噴霧干燥工序。對(duì)于重復(fù)發(fā)生的情況，如干法制粒工序，則需要進(jìn)行全套的工藝驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。作者可能無(wú)法窮盡所有可能發(fā)生返工的情況，讀者如有遇到其他情況，歡迎留言交流。

法規(guī)指南有的時(shí)候給了我們很明確的指示，我們應(yīng)該按照現(xiàn)行版要求執(zhí)行。當(dāng)遇到法規(guī)指南沒(méi)有明確指示時(shí)，作為藥品研發(fā)人員和上市許可持有人，應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的角度決定做哪些研究，不能無(wú)條件求全，我們既要對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，也需要考慮研發(fā)和生產(chǎn)的成本。