2025年09月23日，FDA發(fā)布了向成都倍特生物制藥有限公司（Chengdu Brilliant Biopharmaceutical Co., Ltd.）（以下簡稱“成都倍特”）發(fā)出的一封警告信（Warning Letter 320-25-109），明確指出該公司在API生產(chǎn)過程中存在違反CGMP的行為，導(dǎo)致其生產(chǎn)的API被視為“摻假”藥品。
警告信重點(diǎn)指出了兩個(gè)主要方面的重大缺陷，但這并非全部缺陷的清單，反映出該公司質(zhì)量體系存在系統(tǒng)性問題。
1. 工藝驗(yàn)證缺失：無法保證產(chǎn)品質(zhì)量的可重現(xiàn)性
第一個(gè)也是最核心的違規(guī)項(xiàng)是未能證明其生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性的API。具體而言，該公司未對其生產(chǎn)的GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽（Semaglutide）API進(jìn)行工藝驗(yàn)證，意味著其無法提供任何科學(xué)數(shù)據(jù)證明每一批司美格魯肽API的生產(chǎn)過程都處于受控狀態(tài)，也無法確保批間和批內(nèi)質(zhì)量的一致性。這對于像司美格魯肽這類復(fù)雜肽類API而言尤為關(guān)鍵，因?yàn)槠渖a(chǎn)工藝（如固相合成或重組DNA技術(shù)）對參數(shù)控制極其敏感，微小的偏差可能導(dǎo)致產(chǎn)品效力、純度或安全性的顯著變化。這種根本性的缺失，直接動(dòng)搖了其產(chǎn)品上市的基礎(chǔ)，也是FDA采取嚴(yán)厲措施（如進(jìn)口警報(bào)）的核心原因。
FDA要求該公司提供：
（1）完整的驗(yàn)證程序概要：涵蓋整個(gè)產(chǎn)品生命周期的控制狀態(tài)保障體系。
（2）工藝性能確認(rèn)（PPQ）計(jì)劃：PPQ是商業(yè)化生產(chǎn)前的關(guān)鍵步驟，用于確認(rèn)設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝在常規(guī)生產(chǎn)條件下具備重現(xiàn)性。
（3）持續(xù)監(jiān)控方案：包括對批內(nèi)和批間變異的持續(xù)監(jiān)控，以確保工藝的持續(xù)穩(wěn)定。
（4）時(shí)間表與協(xié)議：為所有上市產(chǎn)品制定PPQ時(shí)間表，并提供設(shè)備和設(shè)施確認(rèn)的書面程序。
這些要求旨在迫使企業(yè)建立一套完整的、基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的工藝驗(yàn)證管理體系，而非臨時(shí)應(yīng)付。
2. 進(jìn)廠物料控制失效：源頭質(zhì)量失控
第二個(gè)重大違規(guī)項(xiàng)是未能對每批進(jìn)廠物料進(jìn)行鑒定檢驗(yàn)。記錄顯示，公司在特定時(shí)期（未對用于生產(chǎn)API的原材料進(jìn)行身份測試。原料、輔料、內(nèi)包材等生產(chǎn)物料的質(zhì)量是藥品質(zhì)量的第一道防線。對每批進(jìn)廠物料進(jìn)行至少一項(xiàng)專屬的鑒定檢驗(yàn)，是CGMP最基本的要求之一。其目的在于防止投料錯(cuò)誤，避免使用假冒、替代或不合格的物料，從而從源頭上杜絕質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。跳過進(jìn)廠檢驗(yàn)，僅依賴供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告（COA），意味著企業(yè)完全將物料質(zhì)量的控制權(quán)交給了外部供應(yīng)商，而自身缺乏最基本的核實(shí)手段。一旦供應(yīng)商出錯(cuò)或提供虛假信息，后果不堪設(shè)想，可能導(dǎo)致整批API報(bào)廢，甚至引發(fā)安全事件。這表明公司的質(zhì)量控制系統(tǒng)存在嚴(yán)重漏洞，對供應(yīng)鏈的控制能力不足。
FDA要求該公司進(jìn)行：
（1）全面的物料系統(tǒng)獨(dú)立審查：評估所有供應(yīng)商是否合格，物料是否設(shè)定了適當(dāng)?shù)挠行诨驈?fù)驗(yàn)期，進(jìn)廠物料控制是否能防止使用不合格品。
（2）明確的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：提供用于檢驗(yàn)和放行每批物料的化學(xué)和微生物質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。
（3）詳細(xì)的檢驗(yàn)策略：說明如何對每批物料進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。如果接受供應(yīng)商COA，必須詳細(xì)說明如何通過初始驗(yàn)證和定期再驗(yàn)證來可靠地確認(rèn)供應(yīng)商結(jié)果的可靠性，并承諾對每批進(jìn)廠物料至少進(jìn)行一項(xiàng)專屬的鑒定檢驗(yàn)。這一點(diǎn)至關(guān)重要，它堵上了企業(yè)完全依賴COA而放棄自身檢驗(yàn)責(zé)任的漏洞。
（4）COA可靠性評估摘要：提供對所有組分進(jìn)行測試的結(jié)果摘要，以評估各制造商COA的可靠性，并附上相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。
（5）對合同檢測機(jī)構(gòu)的監(jiān)督程序：如果使用外部實(shí)驗(yàn)室，需提供對其資質(zhì)認(rèn)定和監(jiān)督的程序。
這兩項(xiàng)重大偏差并非孤立存在，它們共同指向了成都倍特質(zhì)量管理體系的系統(tǒng)性薄弱：
·質(zhì)量文化缺失：工藝驗(yàn)證和進(jìn)廠物料檢驗(yàn)是藥品生產(chǎn)的基石。對這些基本要求的忽視，反映出公司內(nèi)部可能缺乏以質(zhì)量為核心的企業(yè)文化，管理層對CGMP的理解和重視程度不足。
·質(zhì)量管理體系不健全：未能建立并執(zhí)行有效的、覆蓋產(chǎn)品生命周期和供應(yīng)鏈全過程的質(zhì)量管理體系。相關(guān)SOP可能缺失、不完善或未被有效執(zhí)行。
·供應(yīng)鏈管理薄弱：對供應(yīng)商的控制和物料入廠檢驗(yàn)的松懈，表明其供應(yīng)鏈管理體系存在風(fēng)險(xiǎn)。
FDA在信中強(qiáng)調(diào)，企業(yè)有責(zé)任調(diào)查并確定任何偏差的根本原因，并采取措施防止其再次發(fā)生或其他偏差的出現(xiàn)。這意味著企業(yè)不能僅僅就事論事地糾正指出的問題，而必須進(jìn)行深刻的根本原因分析，并對其整個(gè)質(zhì)量體系進(jìn)行全面的評估和整改。
FDA致成都倍特的這封警告信，深刻揭示了其在工藝驗(yàn)證和物料控制方面的系統(tǒng)性質(zhì)量缺陷。這不僅是對一家特定企業(yè)的警示，也為全球制藥行業(yè)敲響了警鐘：在關(guān)乎人類健康的藥品領(lǐng)域，質(zhì)量永遠(yuǎn)是不可妥協(xié)的核心，任何對CGMP基本原則的忽視，都將面臨監(jiān)管的嚴(yán)厲制裁和市場的無情淘汰。企業(yè)唯有將質(zhì)量文化內(nèi)化于心、外化于行，構(gòu)建堅(jiān)實(shí)可靠的質(zhì)量體系，才能在激烈的全球競爭中行穩(wěn)致遠(yuǎn)。
來源：FDA官網(wǎng)。
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