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確認和驗證的范圍和程度應根據(jù)風險評估的結果確認并不僅僅是一句法規(guī)要求，還是一種對驗證應科學合理而不是一味浪費做一些無效驗證的期望。

例如：使用相同的緩釋微丸灌裝不同規(guī)格產(chǎn)品，產(chǎn)品規(guī)格與微丸灌裝量成正比。工藝驗證可采用括號法減少中間規(guī)格驗證批次，驗證批次包括至少3批緩釋微丸的工藝驗證，膠囊灌裝工藝驗證選擇最高、最低規(guī)格各3批，中間規(guī)格各1批。

 

 

例如：采用濕法制粒工藝制備的親水凝膠骨架緩釋片，不同規(guī)格間通過調整填充劑1的處方用量使得片重保持相同。此外，不同規(guī)格制粒工藝還包括不同制粒溶液使用量這一變量，且中間規(guī)格制粒溶液使用量在高低規(guī)格制粒溶液使用量范圍內。此產(chǎn)品工藝驗證可采用矩陣法減少中間規(guī)格驗證批次，驗證批次選擇最高、最低規(guī)格各3批，中間規(guī)格各1批。

 

 

例如，口服溶液劑，不同規(guī)格間灌裝體積和灌裝濃度不同。由于高低規(guī)格產(chǎn)品工藝包括了灌裝體積和灌裝液濃度的極端狀態(tài)，此產(chǎn)品工藝驗證可采用矩陣法減少中間規(guī)格驗證批次，驗證批次選擇最高、最低規(guī)格各3批，中間規(guī)格根據(jù)評估至少各1批。

 

例如，含有緩釋微丸的緩釋膠囊，使用相同的緩釋微丸灌裝不同規(guī)格產(chǎn)品，產(chǎn)品規(guī)格與微丸灌裝量成正比。由于微丸處方、批量、工藝等變更，但后續(xù)灌裝工藝未發(fā)生變更，此種情況變更后的驗證選擇變更后緩釋微丸的工藝驗證，以及代表性規(guī)格的膠囊灌裝工藝驗證。

 

這些方法均需在充分風險評估的基礎上進行。以下是有關這些方法的法規(guī)或指南描述。

 

EU GMP 附錄15

 

Bracketing approach. 

括號法（分組法）

 

A science and risk based validation approach such that only batches on the extremes of certain predetermined and justified design factors, e.g. strength, batch size and/or pack size, are tested during process validation. The design assumes that validation of any intermediate levels is represented by validation of the extremes. Where a range of strengths is to be validated, bracketing could be applicable if the strengths are identical or very closely related in composition, e.g. for a tablet range made with different compression weights of a similar basic granulation or a capsule range made by filling different plug fill weights of the same basic composition into different size capsule shells. Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system.

一種基于風險的科學驗證方法，采用該方法進行工藝驗證的過程中，只對預定或經(jīng)過論證的設計因素，例如，劑量、批量和/或包裝規(guī)格，的極端條件進行測試。該設計假定所有中間水平的驗證可以由極端情況的驗證來代表。如果要驗證的是一個范圍的劑量，這些劑量的組成是相同的或相近的，例如，有類似的基本制粒過程，但片重不同的一系列片劑，或具有相同的基本組成，都是采取填充形式裝入不同大小的膠囊殼中的膠囊制劑，就可以應用分組法，括號法可以用于不同包裝規(guī)格或同一容器密閉系統(tǒng)里不同灌裝規(guī)格。

 

APIC 原料藥清潔驗證指南

 

7.0 分組法（括號法）

 

The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used.

原料藥工廠中的多產(chǎn)品設備清潔要求進行清潔驗證。清潔工作量會比較大。為了減少驗證的工作量，可以采用最差情形方法進行驗證。

 

By means of a bracketing procedure the substances are grouped.

采用分組法時，物質按類進行分組。

 

A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group.

然后在每組中采用最差情形分級法選擇各組中最差的情況。

 

Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists.

對最差情形進行驗證。至關重要的是，選擇最差情形的科學合理性要進行記錄。

 

This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.

本章介紹了所需要進行的工作、可接受標準和數(shù)據(jù)評估方法。需要強調的是，這只是一個指導性的例子，而實際情況下，設備、生產(chǎn)的物質和清潔程序可能有所不同，則可能需要采用與例中不同的解決方案。

 

The worst case rating priority will then support a conclusion that the cleaning procedures are effective for all drug substances and other chemicals within the bracket, including those not individually tested.

最差情形分級優(yōu)先性是用來支持清潔方法對組內所有原料藥和化學物均有效的結論的，包括那些并沒有進行單獨檢測的物質。

 

中國GMP 附錄 確認與驗證

 

第二十一條  采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風險評估的結果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。

 

 

PDA TR01 濕熱滅菌程序的驗證

 

PDA TR01 濕熱滅菌程序的驗證：滅菌程序的設計、開發(fā)、確認以及日?？刂?/span>

 

5.4 等效滅菌器

兩個或多個設計相似的滅菌器（包括它們相關的公用設施），可確立它們運行的等效性，并減少工藝確認試驗的工作量。建議采用比較系統(tǒng)、完善的風險管理方法來證明這一做法的合理性。例如，如果含有多個參數(shù)難于控制的滅菌工藝（如預真空工藝），與參數(shù)易于控制的滅菌工藝相比，確定等效要困難得多。要減少確認試驗，可能需監(jiān)管部門的批準。在開始時，所有滅菌器必須通過確認滅菌器的運行參數(shù)以證明滅菌器之間的等效性。

 

使用相同的滅菌參數(shù)、裝載結構（如產(chǎn)品、處方、容器規(guī)格、灌裝體積、膠塞、設備或裝載方式）并對滅菌器運行的結果進行比較，可確定滅菌器之間運行的等效性。用以進行等效比較的標準還應該包括關鍵和重要參數(shù)、熱分布、熱穿透、 F0 范圍和微生物的滅活情況。

 

5.5 分組法

可以將產(chǎn)品處方設計、容器規(guī)格、灌裝體積、物品或裝載分組，以減少確認的工作量。分組法分可為單端分組法（要求鑒別出最差情況）和雙端分組法（要求對被滅菌品的結構和配置加以確認）。最差情況的挑戰(zhàn)試驗需根據(jù)科學原理實施，或通過熱穿透或生物滅活試驗來確定。

5.5.1 典型產(chǎn)品法

可采用典型溶液法（ master solution approach） 將處方分組，進行生物指示劑確認。將挑戰(zhàn)微生物試驗中耐熱性最大的產(chǎn)品作為一個典型，來代表耐熱性差的各種處方的產(chǎn)品。通常用耐熱性測試儀來測定耐熱性。關于耐熱性的測試詳見 3.1.1 節(jié) D 值的測試。

 

可采用典型溶液法將處方分組，進行物理確認。處方中粘度最大的產(chǎn)品的確認可以涵蓋低粘度的產(chǎn)品。

5.5.2 典型容器規(guī)格/裝量法

如果采取同一個滅菌參數(shù)，則可將設計類似、不同規(guī)格和裝量的液體分為一組。采用該方法時， 用最大裝量的最大容器和最小裝量的最小容器作為代表來確認中等規(guī)格及中等容器的產(chǎn)品。

5.5.3 典型物品法

也可考慮多孔/堅硬裝載的代表性問題。即用最難滅菌的物品來代表較易滅菌的物品。例如，相同材料、直徑、管壁厚度、 相同的放置方向及包扎的待確認管子，如果長度不同，則可用最長的管子為代表，來確認較短的管子。

5.5.4 典型裝載法

多孔/堅硬裝載進行分組確認，要求對物品作最長加熱時間（因質量大）和/或最小和最大裝載條件下空氣去除的確認試驗。就最小裝量而言，在確認時，可能只需要做腔室的最大加熱和/或空氣去除的挑戰(zhàn)性試驗。

 

如需操作的靈活性，而導致裝載規(guī)格/大小變化時，應確定最小及最大裝載。每個滅菌器，至少進行三次連續(xù)的生物指示劑合格試驗。對沒有固定的加熱及冷卻速率/次數(shù)的滅菌程序而言， 最低裝量通常需要進行低熱量輸入的確認試驗， 而最大裝載則應當進行挑戰(zhàn)試驗。如果進行風險評估且認為符合要求時，重復試驗可以減少。

 

CFDI《工藝驗證檢查指南》2025

 

首次工藝驗證應當涵蓋產(chǎn)品的所有規(guī)格，可根據(jù)風險評估的結果采用簡略的方式（如括號法、矩陣法）進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件等進行驗證，或適當減少驗證批次。

 

...

 

多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗證：

 

經(jīng)過充分科學論證，基于風險評估，采用括號法、矩陣法等簡略的方法可以減少部分規(guī)格的工藝驗證批次。選擇代表性驗證規(guī)格和批數(shù)的理由應當在驗證總計劃和工藝驗證方案中概述，并應當考慮在后續(xù)常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時對所有規(guī)格進行補充驗證，經(jīng)風險評估采用合適的驗證方法。括號法策略適用于單個工藝元素可變，但其它全部可變條件保持固定的情況下。當制劑不同規(guī)格產(chǎn)品間所有非活性和活性組成比例完全相同時，可考慮使用括號法。例如使用相同的終混物（可以是粉末、顆?；蛭⑼瑁瑝褐瞥刹煌?guī)格的藥片或灌裝成不同規(guī)格顆粒劑或灌裝成不同規(guī)格膠囊劑。

 

矩陣法適用于不同規(guī)格產(chǎn)品間有多于一種變化時的工藝驗證。該方法基于的假設是選定的驗證規(guī)格和批次可代表所有組合情況。

 

 

括號法、矩陣法用于穩(wěn)定性試驗設計

 

Eine maßgebliche Grundlage für beide Konzepte bildet die Leitlinie ICH Q1A (R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products. Dort werden Bracketing und Matrixing wie folgt definiert:

這兩個概念的一個重要基礎是 ICH Q1A (R2) 指南 ——《新藥原料藥和產(chǎn)品的穩(wěn)定性測試》。在該指南中，括號法（Bracketing）和矩陣法（Matrixing）定義如下：

 

Bracketing: The design of a stability schedule such that only samples on the extremes of certain design factors, e.g., strength, package size, are tested at all time points as in a full design. The design assumes that the stability of any intermediate levels is represented by the stability of the extremes tested. Where a range of strengths is to be tested, bracketing is applicable if the strengths are identical or very closely related in composition (e.g., for a tablet range made with different compression weights of a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weights of the same basic composition into different size capsule shells). Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system.

括號法：一種穩(wěn)定性測試計劃的設計，即只有某些設計因素（如效價、包裝尺寸）的極限值樣本，像在完整設計中那樣在所有時間點進行測試。該設計假設任何中間水平的穩(wěn)定性由所測試的極限值的穩(wěn)定性來代表。當要測試一系列效價時，如果這些效價在成分上相同或非常密切相關，括號法是適用的（例如，對于由相似基本顆粒的不同壓片重量制成的一系列片劑，或者對于通過將相同基本成分的不同填充重量填充到不同尺寸膠囊殼中制成的一系列膠囊）。括號法可以應用于不同的容器尺寸或同一容器密封系統(tǒng)中的不同填充量。

 

 

Bracketing ist also eine Designstrategie, bei der nur die Extrema (z. B. höchste und niedrigste Wirkstärke, größte und kleinste Packungsgröße) einer Produktreihe getestet werden. Die Annahme hierbei ist, dass die Stabilität der mittleren Ausprägungen durch die getesteten Extreme repräsentiert wird.

因此，括號法也是一種設計策略，其中僅對一系列產(chǎn)品的極限值（例如，最高和最低效價、最大和最小包裝尺寸）進行測試。這里的假設是，中間表現(xiàn)的穩(wěn)定性由所測試的極限值來代表。

 

Matrixing: The design of a stability schedule such that a selected subset of the total number of possible samples for all factor combinations is tested at a specified time point. At a subsequent time point, another subset of samples for all factor combinations is tested. The design assumes that the stability of each subset of samples tested represents the stability of all samples at a given time point. The differences in the samples for the same drug product should be identified as, for example, covering different batches, different strengths, different sizes of the same container closure system, and, possibly in some cases, different container closure systems.

矩陣法：一種穩(wěn)定性測試計劃的設計，即在指定時間點測試所有因素組合的所有可能樣本總數(shù)中的選定子集。在隨后的時間點，測試所有因素組合的另一個樣本子集。該設計假設，所測試的每個樣本子集的穩(wěn)定性代表給定時間點所有樣本的穩(wěn)定性。同一藥品的樣本差異應被識別為，例如，涵蓋不同批次、不同效價、同一容器密封系統(tǒng)的不同尺寸，并且在某些情況下可能是不同的容器密封系統(tǒng)。

 

Matrixing beruht darauf, dass nur ein Teil der gesamten Stichprobenkombinationen zu bestimmten Zeitpunkten getestet wird. Die getesteten Proben sind dabei so ausgewählt, dass alle Kombinationen im Lauf der Studie mindestens einmal getestet werden. Matrixing eignet sich besonders für Produkte mit vielen Variablen (Chargen, Behältnistypen, Füllmengen etc.).

矩陣法基于這樣一點，即在特定時間點僅測試所有樣本組合的一部分。所測試的樣本使得所有組合在試驗過程中至少被測試一次。矩陣法特別適用于具有許多變量（批次、容器類型、填充量等）的產(chǎn)品。

 

Genauere Empfehlungen zur Anwendung von Bracketing und Matrixing auf Stabilitätsstudien findet man in der ICH Q1D – Bracketing and Matrixing designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products. Sie enthält unter anderem Beispiele für Tabellenlayouts und benennt Aspekte, die bei der Planung berücksichtigt werden sollten. Zudem erläutert sie, unter welchen Voraussetzungen reduzierte Designs zulässig sind, welche statistischen Überlegungen angestellt werden müssen und in welchen Fällen ein konventioneller Vollversuchsansatz vorzuziehen ist.

關于括號法和矩陣法在穩(wěn)定性試驗中的應用的更詳細建議，可以在 ICH Q1D——《原料藥和藥品穩(wěn)定性測試的括號法和矩陣法設計》中找到。它尤其包含表格布局的示例，并指出在規(guī)劃時應考慮的方面。此外，它解釋了在哪些條件下簡化設計是允許的，必須進行哪些統(tǒng)計考量，以及在哪些情況下傳統(tǒng)的完整試驗方法更可取。

 

Ergänzend zu ICH Q1A (R2) und Q1D liefert die Leitlinie ICH Q1E – Evaluation of Stability Data wichtige Vorgaben zur statistischen Auswertung von Stabilitätsdaten. Sie ist von zentraler Bedeutung für die Beurteilung, ob die auf Basis eines Bracketing- oder Matrixing-Designs erhobenen Daten ausreichen, um die Haltbarkeitsdauer eines Produkts zu begründen.

作為對 ICH Q1A (R2) 和 Q1D 的補充，ICH Q1E 指南 ——《穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估》提供了關于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)統(tǒng)計評估的重要規(guī)定。它對于評估基于括號法或矩陣法設計收集的數(shù)據(jù)是否足以證明產(chǎn)品的有效期至關重要。

 

Beide Strategien setzen voraus, dass die zugrunde gelegten Annahmen durch vorliegende Daten gestützt oder im Rahmen einer Risikobewertung nachvollziehbar gerechtfertigt werden. Besonders wichtig ist, dass Bracketing und Matrixing nicht ohne fundierte Begründung angewendet werden dürfen. Die Auswahl der Proben und die Teststrategie müssen dokumentiert und wissenschaftlich untermauert sein – insbesondere, wenn beide Strategien kombiniert zum Einsatz kommen.

這兩種策略都要求，所基于的假設由現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持，或者在風險評估的框架內得到合理的解釋。特別重要的是，括號法和矩陣法不得在沒有充分理由的情況下應用。樣本的選擇和測試策略必須有記錄并在科學上得到支持 —— 特別是當兩種策略結合使用時。

 

So heißt es in der ICH Q1D beispielsweise:

例如，ICH Q1D 中是這樣說的：

 

Whether bracketing or matrixing can be applied depends on the circumstances [...]. The use of any reduced design should be justified.

是否可以應用括號法或矩陣法取決于具體情況 [...]。任何簡化設計的使用都應該有合理的理由。

 

Bracketing and matrixing are reduced designs based on different principles. Therefore, careful consideration and scientific justification should precede the use of bracketing and matrixing together in one design.

括號法和矩陣法是基于不同原則的簡化設計。因此，在一個設計中同時使用括號法和矩陣法之前，應該進行仔細的考慮和科學的論證。

 

The use of a bracketing design would not be considered appropriate if it cannot be demonstrated that the strengths or container sizes and/or fills selected for testing are indeed the extremes.

如果不能證明為測試選擇的效價或容器尺寸和 / 或填充量確實是極限值，那么括號法設計的使用將不被認為是合適的。

 

Matrixing is appropriate when the supporting data exhibit only small variability. However, where the supporting data exhibit moderate variability, a matrixing design should be statistically justified. If the supportive data show large variability, a matrixing design should not be applied.

當支持數(shù)據(jù)僅表現(xiàn)出小的變異性時，矩陣法是合適的。然而，當支持數(shù)據(jù)表現(xiàn)出中等變異性時，矩陣法設計應該在統(tǒng)計上得到證明。如果支持數(shù)據(jù)顯示出大的變異性，則不應使用矩陣法設計。

 

Die ICH Q1D macht somit deutlich: Die Variabilität der Stabilitätsdaten ist ein entscheidender Faktor bei der Entscheidung für oder gegen Matrixing. Nur wenn die Daten eine geringe Streuung aufweisen, darf auf eine vollständige Testung verzichtet werden. Bei hoher Variabilität besteht hingegen das Risiko, dass degradative Prozesse oder Trends in nicht geprüften Kombinationen unentdeckt bleiben.

因此，ICH Q1D 明確指出：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變異性是決定是否采用矩陣法的一個關鍵因素。只有當數(shù)據(jù)的離散度較小時，才可以放棄完整的測試。另一方面，在高變異性的情況下，存在未測試組合中的降解過程或趨勢未被發(fā)現(xiàn)的風險。

 

Auch Bracketing ist nicht ohne Einschränkungen anwendbar: Die getesteten Proben müssen nachweislich die Extrema darstellen – z. B. im Hinblick auf Wirkstoffkonzentration, Füllmenge oder Behältnisgröße. Andernfalls besteht die Gefahr, dass relevante Stabilitätsprobleme im mittleren Bereich nicht erfasst werden.

括號法的應用也不是沒有限制的：所測試的樣本必須被證明是極限值 —— 例如，在活性物質濃度、填充量或容器尺寸方面。否則，存在中間范圍內相關穩(wěn)定性問題未被發(fā)現(xiàn)的風險。