前 言
2025年版《中國藥典》于10月1日起正式實施，其中非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查作為保障藥品安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，迎來了重要修訂。
本次微生物限度檢查相關(guān)修訂，與國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)統(tǒng)一，穩(wěn)妥推進現(xiàn)行 ICH Q4B 附錄 4A 等相關(guān)指導(dǎo)原則在《中國藥典》的轉(zhuǎn)化與實施。并且完善風(fēng)險評估的微生物控制體系，強化藥品質(zhì)量全過程控制要求。
下面將針對2025年版《中國藥典》四部通則1105 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法以及1106 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法的主要修訂內(nèi)容進行理解和分析。
2025年版《中國藥典》四部通則1105 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法
1.菌液制備
2025年版《中國藥典》在菌液制備方面進行了顯著的優(yōu)化。新增“pH7.2 無菌磷酸鹽緩沖液”作為菌懸液制備的緩沖液，增加了緩沖液選擇的靈活性。同時，對黑曲霉孢子懸液的制備步驟進行了優(yōu)化描述，將聚山梨酯80的濃度單位從“ml/ml”改為“g/ml”，使得實驗條件更加標(biāo)準(zhǔn)化。
2.培養(yǎng)基適用性檢查
2025版《中國藥典》在培養(yǎng)基適用性檢查方面要求更加嚴(yán)格與規(guī)范。新增規(guī)定明確強調(diào)“每批微生物計數(shù)用的商品化的預(yù)制培養(yǎng)基、由脫水培養(yǎng)基或按處方配制的培養(yǎng)基均應(yīng)符合培養(yǎng)基適用性檢查的要求“，這一規(guī)定與歐美藥典接軌。刪除“每一試驗菌株平行制備2管或2個平板”的描述，使得實驗操作更加靈活，但同時需注意驗證該操作方法的一致性和可靠性。
3.檢驗量
2025版《中國藥典》對供試品檢驗量的規(guī)定進行了全面細致的修訂，充分考慮了不同類型產(chǎn)品的特性和實際生產(chǎn)情況。
對于膜劑、貼劑和貼膏劑，增加了“10貼”作為檢驗量單位，與原有的“100cm²”共同為這類產(chǎn)品的檢驗提供了更靈活和全面的選擇。
對于制劑，明確了批產(chǎn)量與檢驗量酌減的關(guān)系：“若批產(chǎn)量少于200的供試品（如臨床研究樣品），檢驗量可減少至2個單位；批產(chǎn)量少于100的供試品，檢驗量可減少至1個單位；貴重藥品、微量包裝藥品的檢驗量可以酌減，檢驗量減少時需進行合理性評估；氣霧劑的檢驗量應(yīng)不少于10個包裝單位。”
對于原料藥，也根據(jù)活性物質(zhì)含量制定了詳細的檢驗量標(biāo)準(zhǔn)：“若單劑量（如每片、每膠囊或每支）產(chǎn)品中活性物質(zhì)含量小于或等于1mg，或多劑量產(chǎn)品每1g或每1ml中活性物質(zhì)含量小于1mg時，原料藥的檢驗量應(yīng)不少于10個劑量單位或10g或10ml產(chǎn)品中所含原料的量。若樣品量有限或批產(chǎn)量極?。ㄈ缧∮?000ml或1000g）的活性物質(zhì)供試品，除另有規(guī)定外，其檢驗量最少為批產(chǎn)量的1%。”
4.菌數(shù)報告規(guī)則
2025版《中國藥典》對菌數(shù)報告規(guī)則進行了重要的修訂，需氧菌總數(shù)測定宜選取菌落數(shù)小于250cfu（原為300cfu）的稀釋級、霉菌和酵母菌總數(shù)測定宜選取菌落數(shù)小于50cfu（原為100cfu）的稀釋級，作為菌數(shù)報告的依據(jù)。對于薄膜過濾法則取消上限100cfu的要求。這一菌落報告規(guī)則的調(diào)整，與ICH協(xié)調(diào)一致。
2025年版《中國藥典》四部通則1106 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法
1.結(jié)果報告
2025版《中國藥典》將原“供試品檢出控制菌或其他致病菌時，按一次檢出結(jié)果為準(zhǔn)，不再復(fù)試”的要求修訂為“供試品檢出控制菌或其他不可接受微生物時，報告結(jié)果前應(yīng)進行充分的調(diào)查和評估”。此處對檢驗結(jié)果的報告要求更加嚴(yán)謹(jǐn)，對檢出控制菌或其他不可接受微生物的結(jié)果，不再是“一刀切”的以“一次檢出結(jié)果”為準(zhǔn)，而是需要經(jīng)過充分的調(diào)查和評估結(jié)果的準(zhǔn)確性后，才能報告結(jié)果。
2.菌液制備
同四部通則1105，新增“pH7.2 無菌磷酸鹽緩沖液”作為菌懸液制備的緩沖液，同時將“沙門菌”修改為“乙型副傷寒沙門菌”，與其他處名稱保持一致。
3.培養(yǎng)基適用性
同四部通則1105，新增強調(diào)“每批控制菌檢查用的商品化預(yù)制培養(yǎng)基、由脫水培養(yǎng)基或按處方配制的培養(yǎng)基均應(yīng)符合培養(yǎng)基適用性檢查的要求”。
培養(yǎng)基抑制能力檢查中，刪除對照培養(yǎng)基要求。抑制能力檢查中，試驗菌應(yīng)不得生長，此處修訂刪除對照培養(yǎng)基的要求，簡化試驗，提升效率。培養(yǎng)基指示特性檢查中，控制菌培養(yǎng)時間由”不大于規(guī)定的最短培養(yǎng)時間“修改為”在相應(yīng)控制菌檢查規(guī)定的培養(yǎng)時間范圍內(nèi)培養(yǎng)“。
4.陽性對照試驗
2025版《中國藥典》調(diào)整了控制菌陽性對照試驗的要求，增加“實驗室應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險管理的要求，根據(jù)產(chǎn)品特性、方法適用性試驗結(jié)果、人員技能與經(jīng)驗、數(shù)據(jù)可靠性、污染控制措施和實驗室質(zhì)量控制水平等因素，綜合評估確定日常檢驗過程中陽性對照試驗的必要性、頻次及其他要求。”
此處刪除了對控制菌陽性對照試驗強制要求，這一變革不僅是法規(guī)的更新，更是對實驗室質(zhì)量管理能力的更高要求，需要更加關(guān)注對此步驟的風(fēng)險評估機制，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性（如成分、劑型、生產(chǎn)工藝、預(yù)期用途、用藥人群）、方法適用性結(jié)果、人員操作水平、數(shù)據(jù)可靠性、實驗室環(huán)境和質(zhì)量控制水平等，多維度綜合評估陽性對照試驗的必要性、頻次及其他要求。
本次修訂體現(xiàn)了基于風(fēng)險的科學(xué)管理理念，本質(zhì)上是對實驗室自身質(zhì)量管理體系有效性、人員能力、數(shù)據(jù)可靠性和風(fēng)險控制水平的深度檢驗。
5.控制菌具體操作步驟以及形態(tài)特征的規(guī)范化描述
耐膽鹽革蘭陰性菌檢查中：供試液預(yù)培養(yǎng)時間修改為“約2小時不大于5小時”（原為約2小時）；
沙門菌檢查中，調(diào)整選擇性培養(yǎng)基上的形態(tài)特征：三糖鐵瓊脂培養(yǎng)基的斜面為紅色、底層為黃色或黑色（原為黃色）；
金黃色葡萄球菌檢查中，調(diào)整選擇性培養(yǎng)基上的形態(tài)特征：甘露醇氯化鈉瓊脂培養(yǎng)基平板上菌落形態(tài)描述為“外周有黃色環(huán)的黃色菌落或白色菌落”（原為黃色菌落或外周有黃色環(huán)的白色菌落）。
6.培養(yǎng)基及其制備方法
對培養(yǎng)基增加了“其他經(jīng)過驗證的培養(yǎng)基“，以滿足其他致病菌的檢驗需要，并調(diào)整了部分培養(yǎng)基的配方。
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