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摘  要

體外診斷試劑用純化水的合規(guī)管理雖日益受到藥品監(jiān)管部門重視，但現(xiàn)場檢查仍頻現(xiàn)缺陷。本文依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》及體外診斷試劑用純化水相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用歸納分析方法，收集了2021~2024 年天津市14 家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)純化水現(xiàn)場檢查不符合項，分析了體外診斷試劑用純化水常見的共性缺陷，發(fā)現(xiàn)在制水設(shè)備安裝，企業(yè)制度與法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性，維護(hù)、保養(yǎng)、清洗、消毒，水質(zhì)監(jiān)測、檢測，以及外購純化水5 個方面存在問題，未來現(xiàn)場檢查應(yīng)重點關(guān)注純化水制備系統(tǒng)、純化水的水質(zhì)監(jiān)測、純化水檢測環(huán)境、外購純化水等方面，以期為體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管人員提供相關(guān)參考。

 

關(guān) 鍵 詞

體外診斷試劑；生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；純化水；問題缺陷；現(xiàn)場檢查

 

隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速進(jìn)步和臨床需求的日益增長，體外診斷試劑行業(yè)正迎來前所未有的快速發(fā)展階段。該行業(yè)不僅推動了疾病的精準(zhǔn)診斷與個性化治療，還深刻影響著疾病的預(yù)防、治療及后續(xù)監(jiān)測等多個環(huán)節(jié)，已然成為現(xiàn)代醫(yī)療體系中不可或缺的重要組成部分。在這一進(jìn)程中，工藝用水是體外診斷試劑生產(chǎn)中的核心要素。工藝用水的制備、檢測、儲存等環(huán)節(jié)，均會直接或間接地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量[1]。因此，確保工藝用水的質(zhì)量是保障醫(yī)療器械產(chǎn)品穩(wěn)定、可靠的基礎(chǔ)。

 

工藝用水是醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)過程中使用或接觸的水的總稱，以飲用水為源水，主要包括符合《中國藥典》規(guī)定的純化水、注射用水和滅菌注射用水，還包括體外診斷試劑用純化水、血液透析及相關(guān)治療用水、分析實驗室用水等[1]。本文將重點探討體外診斷試劑用純化水。純化水在體外診斷試劑生產(chǎn)中占據(jù)核心地位，其既可作為產(chǎn)品的組成成分，如樣本稀釋液、緩沖液等，又是生產(chǎn)過程中不可或缺的工藝用水。由于水中的雜質(zhì)可能干擾檢驗結(jié)果，純化水的質(zhì)量會直接影響體外診斷試劑檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性[2]。對于體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)而言，嚴(yán)格控制純化水的質(zhì)量，是確保產(chǎn)品質(zhì)量的必然要求。因此，對純化水的選擇、監(jiān)控和管理顯得尤為重要。

 

本文依據(jù)體外診斷試劑用純化水相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，分析體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查中常見的問題與挑戰(zhàn)，提煉出影響純化水質(zhì)量的關(guān)鍵因素及現(xiàn)場檢查的核心關(guān)注點，旨在為體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療器械監(jiān)管人員提供相關(guān)參考。

 

01體外診斷試劑用純化水相關(guān)法規(guī)

標(biāo)準(zhǔn)解析

體外診斷試劑用純化水的現(xiàn)場檢查，主要依據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015 年發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》開展[3]。在體外診斷試劑用純化水領(lǐng)域，目前業(yè)界普遍參考以下主要標(biāo)準(zhǔn)：2020 年版《中國藥典》（二部）[4]、GB/T 6682—2008《分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法》[5]以及YY/T 1244—2014《 體外診斷試劑用純化水》[6]。其中，YY/T1244—2014 作為我國首個針對體外診斷試劑制定的純化水標(biāo)準(zhǔn)，其重要性不言而喻。上述3個標(biāo)準(zhǔn)是監(jiān)管人員在開展現(xiàn)場檢查時判定純化水水質(zhì)指標(biāo)是否合格的主要參考依據(jù)。但這3 個標(biāo)準(zhǔn)對于純化水水質(zhì)指標(biāo)的要求略有不同：在指標(biāo)設(shè)定方面，2020年版《中國藥典》設(shè)定了11 項指標(biāo)；YY/T 1244—2014 設(shè)定了5 項指標(biāo)，雖然這5 項指標(biāo)在2020 年版《中國藥典》中均有規(guī)定，但該標(biāo)準(zhǔn)對于電導(dǎo)率和微生物限度指標(biāo)的要求更加嚴(yán)格；GB/T 6682—2008 則根據(jù)實驗室用水的不同級別設(shè)定了不同的要求。而從標(biāo)準(zhǔn)制定的角度而言，2020 年版《中國藥典》從制藥用水的角度制定技術(shù)指標(biāo)；GB/T6682—2008 從分析實驗室用水的角度制定指標(biāo)；YY/T 1244—2014 則從體外診斷試劑產(chǎn)品角度制定技術(shù)指標(biāo)[7]。因此，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合自身產(chǎn)品特性，確定所需要的純化水種類。3 個標(biāo)準(zhǔn)中的純化水水質(zhì)指標(biāo)對比情況見表1。

 

02體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查常見問題分析與面臨的挑戰(zhàn)

2.1 體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查常見問題匯總

對2021~2024 年天津市14家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查情況進(jìn)行匯總，細(xì)致梳理純化水環(huán)節(jié)存在的18 項不符合項。通過對各個不符合項的深入分析，本文提煉出5 大類共性缺陷問題，相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計見表2。具體而言：①制水設(shè)備安裝方面存在2 項缺陷，占比11.11%，表明部分企業(yè)在基礎(chǔ)設(shè)備設(shè)施建設(shè)規(guī)范化方面仍有待提升，以確保生產(chǎn)用水的源頭質(zhì)量。②企業(yè)制度與法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性方面存在4 項缺陷，占比22.22%，凸顯出部分企業(yè)在遵循國家法律法規(guī)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方面存在不足，亟需加強(qiáng)法治意識與合規(guī)管理。③維護(hù)、保養(yǎng)、清洗、消毒方面存在4 項缺陷，占比22.22%，這一比例不僅反映了部分企業(yè)在日常運維流程中存在疏忽，也體現(xiàn)了建立健全管理體系、提升操作規(guī)范性的緊迫性。④水質(zhì)監(jiān)測、檢測方面存在7 項缺陷，占比38.89%，是所有缺陷類別中問題最為突出的部分。這不僅關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性與可靠性，更直接暴露出部分企業(yè)在質(zhì)量控制體系構(gòu)建與執(zhí)行方面存在短板。⑤外購純化水方面存在1 項缺陷，占比5.56%，提示部分企業(yè)對原材料把控不夠嚴(yán)格。通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計可以看出，體外診斷試劑用純化水的共性缺陷問題主要集中于企業(yè)制度與法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性，維護(hù)、保養(yǎng)、清洗、消毒以及水質(zhì)監(jiān)測、檢測這3 個方面，三者占比總和超過80%。

2.2 體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查常見問題分析

2.2.1 制水設(shè)備安裝

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》中明確要求， 應(yīng)當(dāng)確定所需要的工藝用水， 當(dāng)生產(chǎn)過程中使用工藝用水時， 應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的制水設(shè)備， 并有防止污染的措施， 用量較大時應(yīng)當(dāng)通過管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點。工藝用水應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求[8]。通過匯總分析， 這部分問題主要包括制水設(shè)備未配備消毒滅菌設(shè)備，導(dǎo)致無法有效抑制微生物生長，純化水驗證報告與設(shè)備實際運行狀況不符等。此類問題直接威脅純化水質(zhì)量，并間接影響產(chǎn)品純度和穩(wěn)定性，充分暴露出部分體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)在純化水源頭管理方面的疏漏與薄弱。

 

2.2.2 企業(yè)制度與法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》中明確要求，應(yīng)當(dāng)制定工藝用水的管理文件，明確工藝用水種類是否符合2020 年版《中國藥典》或GB/T 6682—2008 或 YY/T1244—2014 等標(biāo)準(zhǔn)要求[8]。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：一方面，部分企業(yè)在制定純化水管理文件時，出現(xiàn)了對純化水種類符合標(biāo)準(zhǔn)界定模糊或缺失的現(xiàn)象。這些企業(yè)雖在內(nèi)部制定的純化水管理規(guī)程中明確規(guī)定，制備純化水需符合《中國藥典》中關(guān)于純化水的相關(guān)要求，但該文件在水質(zhì)指標(biāo)的選取和檢驗方法上，與《中國藥典》的要求存在差異。由此可見，部分生產(chǎn)企業(yè)未能充分考慮自身產(chǎn)品特性，從而準(zhǔn)確識別并選擇適宜的純化水種類，這種對產(chǎn)品特性與用水需求之間關(guān)系的忽視，加劇了純化水管理的復(fù)雜性和不確定性。另一方面，在確定純化水種類后，部分企業(yè)也未能嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定并執(zhí)行內(nèi)部制度文件，這不僅反映出企業(yè)在執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)時態(tài)度不夠嚴(yán)謹(jǐn)，同時也給監(jiān)管工作增加了難度，埋下了風(fēng)險隱患。

 

2.2.3 維護(hù)、保養(yǎng)、清洗、消毒

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》中明確要求查看工藝用水的管理文件，是否包括設(shè)備維護(hù)、保養(yǎng)、清洗、消毒的要求；工藝用水的儲罐和輸送管道應(yīng)當(dāng)滿足所生產(chǎn)的產(chǎn)品對于水質(zhì)的要求，并定期清洗、消毒[8]。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：部分企業(yè)雖已制定了純化水設(shè)備的定期維護(hù)計劃，如規(guī)定精濾過濾器應(yīng)每半年更換一次、呼吸器及純化水過濾器應(yīng)每年更換一次，但在實際執(zhí)行過程中未能嚴(yán)格遵循。此外，還有部分企業(yè)未按照規(guī)定對純化水儲罐和輸送管道進(jìn)行清洗和消毒，未保存設(shè)備維護(hù)、保養(yǎng)、清洗、消毒的相關(guān)記錄等。這一系列問題，從根本上暴露出部分企業(yè)在實踐層面存在明顯偏差，其主要原因可能是設(shè)備維護(hù)人員責(zé)任意識淡薄，進(jìn)而導(dǎo)致各項規(guī)章制度無法得到嚴(yán)格執(zhí)行與有效落地。

 

2.2.4 水質(zhì)監(jiān)測、檢測

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》中明確要求查看工藝用水的管理文件，是否包括水質(zhì)監(jiān)測、檢測的要求[8]。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：部分企業(yè)在制定純化水管理文件時，未明確取樣點以及各個取樣點水質(zhì)監(jiān)測的頻次要求，或明確頻次要求但未對監(jiān)測周期進(jìn)行驗證。同時，部分企業(yè)存在未按照純化水管理文件進(jìn)行水質(zhì)監(jiān)測的情況，監(jiān)測周期大幅超出文件規(guī)定，或未按照要求監(jiān)測所有指標(biāo)等。上述問題反映出這些企業(yè)在管理制度上存在不明確之處，且執(zhí)行力度不足，暴露了其在質(zhì)量管理方面有所松懈，尤其是檢測人員對于純化水質(zhì)量關(guān)鍵性的認(rèn)識不足，無形中加劇了水質(zhì)管理風(fēng)險，對體外診斷試劑的產(chǎn)品質(zhì)量構(gòu)成了潛在威脅。

 

2.2.5 外購純化水

部分企業(yè)雖已配備制水設(shè)備以滿足日常清潔需求，但由于其自身產(chǎn)品的特殊性質(zhì)對純化水的水質(zhì)指標(biāo)提出了更為嚴(yán)苛的要求，為確保產(chǎn)品質(zhì)量，這些企業(yè)通常選擇外購純化水作為關(guān)鍵配制用水。通過匯總分析，這部分問題主要出現(xiàn)在：外購純化水未按照原材料的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理；企業(yè)未對外購純化水進(jìn)行檢驗或驗證；純化水進(jìn)貨檢驗記錄中，性能指標(biāo)實際測試值記錄不完整，難以追溯其質(zhì)量狀況。上述問題的根源在于，企業(yè)對相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的理解不夠透徹，未能將外購純化水視為關(guān)鍵原材料進(jìn)行系統(tǒng)化、規(guī)范化管理，導(dǎo)致其在供應(yīng)鏈中的地位被弱化，管理過程中漏洞頻出。此外，企業(yè)對質(zhì)量檢驗環(huán)節(jié)的疏忽，也暴露出其在構(gòu)建和維護(hù)質(zhì)量管理體系時存在明顯缺陷。

 

2.3 體外診斷試劑用純化水制備與管理的雙重挑戰(zhàn)

上述5 大類共性缺陷問題深刻反映出體外診斷試劑用純化水在制備與管理領(lǐng)域面臨雙重挑戰(zhàn)。一方面，純化水制備系統(tǒng)復(fù)雜性較高，但部分生產(chǎn)企業(yè)卻未能予以足夠的重視，具體體現(xiàn)為對純化水系統(tǒng)管理人員的專業(yè)培訓(xùn)不到位，導(dǎo)致相關(guān)人員對專業(yè)知識掌握不足，直接影響純化水系統(tǒng)運行的穩(wěn)定性和水質(zhì)的安全性，進(jìn)而為產(chǎn)品質(zhì)量埋下隱患。另一方面，部分企業(yè)存在制度與實踐脫節(jié)的“兩層皮”現(xiàn)象，即雖然制定了相關(guān)制度文件，但在實際操作中未能嚴(yán)格遵循。在水質(zhì)監(jiān)測、維護(hù)、保養(yǎng)、清潔、消毒等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，制度未能有效落實，形同虛設(shè)。深入分析后發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)的制度文件本身也存在問題，缺乏足夠的精細(xì)度和可操作性，難以成為指導(dǎo)實踐的有效工具，從而無法確保各項措施得到有效實施。同時，部分企業(yè)的內(nèi)部審核工作流于形式，體現(xiàn)為高層管理人員不重視內(nèi)部審核、審核計劃不夠周全、審核制度實施過程不夠嚴(yán)格、發(fā)現(xiàn)問題后整改措施落實不到位等。審核員在審核過程中，或難以發(fā)現(xiàn)問題，或發(fā)現(xiàn)問題后不深挖根源。問題整改浮于表面，只整改已發(fā)現(xiàn)的問題，而不解決根源問題，也不考慮與之相關(guān)的其他潛在問題[9]。

 

03體外診斷試劑用純化水現(xiàn)場檢查關(guān)注點

本文基于現(xiàn)行純化水相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)要求，通過對近4 年來純化水現(xiàn)場檢查中高頻缺陷問題的統(tǒng)計分析，結(jié)合監(jiān)管實踐經(jīng)驗，對純化水制備系統(tǒng)、純化水的水質(zhì)監(jiān)測、純化水檢測環(huán)境以及外購純化水4 個方面，提出了具有較強(qiáng)針對性的檢查關(guān)注點，旨在為體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)完善純化水質(zhì)量管理體系提供技術(shù)參考，同時為監(jiān)管人員開展檢查提供支持。

 

3.1 純化水制備系統(tǒng)

純化水的制備方法通常包括離子交換法、蒸餾冷凝法、電滲析法、反滲透法。一般來說，純化水制備系統(tǒng)由原水預(yù)處理單元、脫鹽單元、后處理單元和儲存分配單元等構(gòu)成。不同類型體外診斷試劑對純化水的質(zhì)量需求存在差異，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實際生產(chǎn)需求設(shè)計純化水制備系統(tǒng)，確保純化水質(zhì)量能夠滿足不同產(chǎn)品的特殊生產(chǎn)需求。例如，生化類體外診斷試劑對水中離子雜質(zhì)、有機(jī)物等較為敏感，需重點關(guān)注純化水的電導(dǎo)率與總有機(jī)碳指標(biāo)；化學(xué)發(fā)光類體外診斷試劑憑借抗原抗體特異性結(jié)合以及化學(xué)發(fā)光反應(yīng)來實現(xiàn)檢測功能，微生物等污染物可能引發(fā)非特異性反應(yīng)，因此需重點關(guān)注純化水的微生物限度指標(biāo)；熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）類體外診斷試劑對核酸酶殘留、核酸污染高度敏感，因此需重點關(guān)注純化水的核酸含量。純化水制備系統(tǒng)現(xiàn)場檢查關(guān)注點見表3。

3.2 純化水的水質(zhì)監(jiān)測

純化水質(zhì)量直接關(guān)乎產(chǎn)品安全與檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此嚴(yán)格保障純化水符合相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的要求至關(guān)重要。純化水的水質(zhì)監(jiān)測現(xiàn)場檢查關(guān)注點見表4。

 

3.3 純化水檢測環(huán)境

純化水的檢測環(huán)境對檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性起著重要作用，其中微生物實驗室作為檢測環(huán)境中的關(guān)鍵部分，現(xiàn)場檢查時需予以著重關(guān)注。純化水檢測環(huán)境現(xiàn)場檢查關(guān)注點見表5。

 

 

3.4 外購純化水

部分體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)為滿足生產(chǎn)需求，會選擇外購純化水，同樣需要建立健全質(zhì)量管理體系，實施有效管控。外購純化水的現(xiàn)場檢查關(guān)注點見表6。

 

04討    論

純化水水質(zhì)監(jiān)測與檢測問題頻發(fā)，不僅直接影響了體外診斷試劑的生產(chǎn)質(zhì)量與安全，更從深層次暴露出部分企業(yè)在質(zhì)量管理方面的薄弱與不足。為此，企業(yè)必須從源頭抓起，建立健全內(nèi)部監(jiān)督與自我糾偏機(jī)制，全面提升相關(guān)人員的質(zhì)量意識與專業(yè)技能水平，確保純化水水質(zhì)監(jiān)測流程的科學(xué)性、規(guī)范性與有效性。藥品監(jiān)管部門應(yīng)加大對企業(yè)的培訓(xùn)和監(jiān)管力度，督促企業(yè)學(xué)法用法，提醒企業(yè)遵法守法，抓好企業(yè)關(guān)鍵人員的培訓(xùn)及管理。同時，藥品監(jiān)管部門應(yīng)跳出“保姆式”管理模式，推動企業(yè)落實主體責(zé)任，提升質(zhì)量管理水平[11]。

 

值得關(guān)注的是，2025 年版《中國藥典》將于2025 年10 月1 日起正式施行，其中將純化水轉(zhuǎn)入2025 年版《中國藥典》四部收載[12]。該版本參考國際標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國內(nèi)行業(yè)調(diào)研情況，對純化水質(zhì)控檢驗項目進(jìn)行了優(yōu)化[13]。與2020 年版相比，2025 年版《中國藥典》中純化水在性狀、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、重金屬、微生物限度等指標(biāo)上有所變化，同時不揮發(fā)物檢測從強(qiáng)制監(jiān)測項目變?yōu)榛陲L(fēng)險評估的可選項目。企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)變化，在2025年版《中國藥典》實施后，及時更新內(nèi)部質(zhì)量管理規(guī)定。

 

本文基于2021~2024 年天津市14 家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷問題，歸納總結(jié)了部分純化水現(xiàn)場檢查的重點關(guān)注內(nèi)容，為企業(yè)強(qiáng)化主體責(zé)任意識、規(guī)范質(zhì)量管理及檢查人員開展工作提供了一定的參考，以期共同推動行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升與產(chǎn)品質(zhì)量保障。