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摘要

乳狀滴眼劑作為復(fù)雜的滴眼劑型，研發(fā)和評(píng)價(jià)具有一定的特殊性。文章從乳狀滴眼劑仿制藥的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究等藥學(xué)方面問(wèn)題進(jìn)行初步探討，匯總了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于乳狀滴眼劑開發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵研究指標(biāo)，以助于業(yè)界對(duì)乳狀滴眼劑仿制藥的開發(fā)。

關(guān)鍵詞

乳狀滴眼劑；眼用制劑；仿制藥；藥學(xué)研究；社會(huì)管理與藥學(xué)

眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑，可分為眼用液體制劑、眼用半固體制劑、眼用固體制劑等。目前，市售眼用制劑大部分為溶液型滴眼劑，但其在眼表的滯留時(shí)間較短、生物利用度較低。因此，近幾十年來(lái)出現(xiàn)了以延長(zhǎng)藥物在眼表的滯留時(shí)間、增加眼表組織的滲透性和提高眼部靶組織的生物利用度為目的的新劑型，如乳狀滴眼劑等。

乳狀滴眼劑通常由油相、乳化劑和/或助乳化劑及水相組成，包括傳統(tǒng)乳劑、陽(yáng)離子乳劑、微乳-凝膠等。傳統(tǒng)乳劑的乳滴表面不帶電荷或帶微弱電荷。陽(yáng)離子乳劑是指采用陽(yáng)離子乳化劑修飾乳滴表面，使其攜帶正電荷，從而延長(zhǎng)其在眼表的滯留時(shí)間。微乳-凝膠結(jié)合了微乳與親水凝膠2種劑型的優(yōu)勢(shì)，也可延長(zhǎng)乳滴在眼表的滯留時(shí)間。

近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有多種乳狀滴眼劑上市，參考FDA、EMA公布的說(shuō)明書，表1列舉了部分已上市乳狀滴眼劑處方信息[3—8]。

2023年2月，NMPA藥品審評(píng)中心發(fā)布了《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，闡述了溶液型滴眼劑藥學(xué)研究的要求。相較于溶液型滴眼劑和混懸型滴眼劑，乳狀滴眼劑作為一種熱力學(xué)不穩(wěn)定的乳狀分散體系，藥物分布和釋放特征復(fù)雜，且處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究也更復(fù)雜，與已發(fā)布的溶液型滴眼劑有顯著區(qū)別。然而，目前我國(guó)尚未發(fā)布專門針對(duì)乳狀滴眼劑的指導(dǎo)原則。

本文參考國(guó)內(nèi)外藥典、相關(guān)指導(dǎo)原則，并結(jié)合FDA發(fā)布的各乳狀滴眼劑個(gè)例指導(dǎo)原則，對(duì)乳狀滴眼劑仿制藥藥學(xué)研究中應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行了初步探討。

1處方

FDA發(fā)布的二氟潑尼酯眼用乳劑、環(huán)孢素滴眼液(Verkazia)、環(huán)孢素滴眼液(Restasis和Restasis Multidose)等藥品個(gè)例指導(dǎo)原則中，均建議乳狀滴眼劑的仿制藥處方中輔料種類(Q1)和用量(Q2)與參比制劑(reference listed drug，RLD)一致(為RLD相應(yīng)輔料用量的95%~105%)。此外，參考《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，也應(yīng)標(biāo)注乳狀滴眼劑仿制藥與RLD處方中的滲透壓調(diào)節(jié)劑用量、緩沖劑用量和pH調(diào)節(jié)劑的不同之處，闡述理由，并開展研究以證明上述不同不影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性(如滲透壓摩爾濃度、緩沖容量、pH值等物理化學(xué)特性)、安全性和有效性。

在乳狀滴眼劑仿制藥的處方開發(fā)過(guò)程中，建議基于RLD公開的說(shuō)明書、專利等信息，結(jié)合RLD的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(如滲透壓摩爾濃度、pH值、粒徑及粒度分布、ζ電位、黏度、表面張力等)篩選處方中原輔料的種類和用量。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注輔料的型號(hào)，一般情況下應(yīng)采用與RLD相同的輔料型號(hào)。尤其應(yīng)關(guān)注影響滴眼劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵輔料，如可降低油水界面表面張力、保持產(chǎn)品穩(wěn)定性的乳化劑/助乳劑，可促進(jìn)藥物在眼表面停留和暴露的陽(yáng)離子表面活性劑等。

乳狀滴眼劑中抑菌劑的選擇，可參考RLD處方中所用的抑菌劑。如二氟潑尼酯眼用乳劑說(shuō)明書中顯示采用0.1%山梨酸作為抑菌劑，拉坦前列素滴眼液說(shuō)明書中顯示其采用0.47%山梨酸鉀作為抑菌劑，環(huán)孢素眼用乳劑(Verkazia或Ikervis)說(shuō)明書[4—6]中顯示其采用西他氯銨作為抑菌劑。對(duì)于抑菌劑的用量，在參考RLD用量的基礎(chǔ)上，還需參照ChP2020年版四部通則1121《抑菌效力檢查法》，考察擬定處方的抑菌效力，以確保抑菌效力符合ChP規(guī)定，且在產(chǎn)品整個(gè)生命周期均符合質(zhì)量要求。

2生產(chǎn)工藝

由于乳狀滴眼劑為非均相體系，一般情況下無(wú)法像溶液型滴眼劑一樣的常規(guī)、相對(duì)簡(jiǎn)單的最終除菌過(guò)濾工藝。根據(jù)乳狀滴眼劑的性質(zhì)可知，其生產(chǎn)過(guò)程通常包括油相制備、水相制備、混合(包括可能的高速剪切工藝)、均質(zhì)化、濕熱滅菌、無(wú)菌灌裝等工序。例如，環(huán)孢素滴眼劑(Verkazia或Ikervis)的EMA評(píng)價(jià)報(bào)告中顯示，生產(chǎn)工藝中包括高速剪切工序。

乳狀滴眼劑產(chǎn)品中的原料藥通常水溶性較差，因此一般將原料藥與部分輔料作為油相部分進(jìn)行制備。在油相和水相的制備工藝研究中，應(yīng)關(guān)注原料藥和輔料加入的順序、制備過(guò)程中的溫度、攪拌速率及時(shí)間等參數(shù)。油相和水相分別制備后，混合工序中應(yīng)關(guān)注混合時(shí)的溫度、攪拌的速率和時(shí)間等參數(shù)。均質(zhì)工序通常為乳狀滴眼劑的關(guān)鍵生產(chǎn)工序，應(yīng)關(guān)注均質(zhì)過(guò)程中的溫度、壓力、速率及時(shí)間等參數(shù)，必要時(shí)可考慮對(duì)藥液進(jìn)行多次均質(zhì)。濕熱滅菌工藝中，通常應(yīng)關(guān)注滅菌的溫度及時(shí)間、攪拌速率等參數(shù)。同時(shí)，由于乳狀滴眼劑的濕熱滅菌工藝與傳統(tǒng)注射劑不同，通常在生產(chǎn)中需要直接對(duì)配液罐進(jìn)行滅菌，因此應(yīng)關(guān)注滅菌過(guò)程中因破乳導(dǎo)致的藥液分層和液滴合并。這可能會(huì)影響藥液的混合均勻性、產(chǎn)品的液滴粒徑及穩(wěn)定性。

乳狀滴眼劑的生產(chǎn)較為復(fù)雜。在生產(chǎn)工藝的開發(fā)過(guò)程中、工藝驗(yàn)證及上市后的工業(yè)化生產(chǎn)中，應(yīng)選擇合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)工藝的合理性和穩(wěn)健性。結(jié)合乳狀滴眼劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制，通?？煽紤]選擇性狀、滲透壓摩爾濃度、粒徑及粒度分布、ζ電位、pH值、黏度、表面張力、有關(guān)物質(zhì)、含量及含量均勻度等指標(biāo)。在滅菌工序中，應(yīng)控制滅菌前藥液的微生物負(fù)荷；同時(shí)，在滅菌工序的工藝驗(yàn)證中，應(yīng)關(guān)注滅菌時(shí)溫度監(jiān)控方式、溫度探頭放置的合理性、升溫和降溫曲線等，以保證熱分布和熱穿透測(cè)試等符合要求。

3原料藥和輔料

對(duì)于原料藥，除常規(guī)控制項(xiàng)目外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注乳狀滴眼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，即粒徑，必要時(shí)可考慮對(duì)原料藥進(jìn)行微粉化等前處理。同時(shí)，應(yīng)對(duì)原料藥的粒度分布進(jìn)行考察和控制，可采用激光粒度儀等對(duì)原料藥的d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)指標(biāo)等進(jìn)行測(cè)定和相應(yīng)的控制。如采用微粉化方式對(duì)原料藥進(jìn)行前處理，應(yīng)關(guān)注微粉化后原料藥的晶型變化。如對(duì)原料藥的無(wú)菌性有要求，可選擇采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的原料藥或?qū)υ纤庍M(jìn)行滅菌處理。

對(duì)于輔料，除進(jìn)行常規(guī)質(zhì)量控制外，通常應(yīng)對(duì)其微生物限度進(jìn)行控制。

4質(zhì)量研究

參考溶液型滴眼劑的質(zhì)量屬性研究，應(yīng)考慮對(duì)乳狀滴眼劑的性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、pH值、黏度、相對(duì)密度、滲透壓摩爾濃度、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、無(wú)菌、抑菌劑含量、抗氧劑含量、含量測(cè)定、裝量/裝量差異等進(jìn)行研究。此外，參考FDA發(fā)布的乳狀滴眼劑產(chǎn)品個(gè)例指導(dǎo)原則，還應(yīng)考慮對(duì)粒徑和粒度分布、體外釋放、包封率、滴出量、ζ電位、表面張力、藥物相分布、含量均勻度等進(jìn)行研究。

4.1 粒徑和粒度分布

粒徑和粒度分布是乳狀滴眼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通常應(yīng)包含于質(zhì)量研究和控制項(xiàng)目中。粒度分布可能影響藥物的釋放行為，進(jìn)而影響藥物的生物利用度。如FDA發(fā)布的二氟潑尼酯眼用乳劑個(gè)例指導(dǎo)原則建議采用不少于10個(gè)數(shù)據(jù)集，每個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)自3批自制樣品與3批RLD的粒度分布對(duì)比，并采用群體生物等效性(population bioequivalence，PBE)研究的分析方法對(duì)比d(0.5)和跨距(span)(或強(qiáng)度加權(quán)平均粒徑和PDI，由粒徑大小、分布強(qiáng)度的累積分析得出)數(shù)據(jù)，基于95%置信區(qū)間上限判定仿制藥與RLD的生物等效性。同時(shí)在測(cè)試時(shí)應(yīng)選擇一系列的連續(xù)稀釋條件來(lái)比較粒度分布測(cè)定結(jié)果，并提供分布數(shù)據(jù)的直方圖。

考慮到環(huán)孢素滴眼液(Restasis和Restasis Multidose)的粒度分布輪廓不是單一峰，基于d(0.5)和跨距的常規(guī)PBE分析方法已無(wú)法確證生物等效性，F(xiàn)DA發(fā)布的個(gè)例指導(dǎo)原則提出了一種新方法，即基于推土距離(earth mover’s distance，EMD)來(lái)統(tǒng)計(jì)和評(píng)估分布輪廓的形狀之間的差異。該方法首先計(jì)算所有RLD樣品(即RLD中心)的平均輪廓，并作為參考輪廓來(lái)計(jì)算RLD或仿制藥到RLD中心之間的距離；在獲得每個(gè)RLD樣品與RLD平均值之間的輪廓距離，以及每個(gè)仿制藥樣品與RLD平均值之間的輪廓距離后，使用統(tǒng)計(jì)方法來(lái)量化兩類距離之間的差異。為了表征RLD的變異性，應(yīng)測(cè)定足夠數(shù)量的樣品并進(jìn)行多次重復(fù)測(cè)定。

4.2 體外釋放行為

乳狀滴眼劑的體外釋放速度和累積釋放率可反映處方和工藝的變異程度，進(jìn)而表征藥物的生物利用度。一般情況下，應(yīng)考慮將釋放度訂入產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA發(fā)布的各產(chǎn)品個(gè)例指導(dǎo)原則[10—12]中均建議對(duì)體外釋放行為進(jìn)行研究。在體外釋放行為的研究中，應(yīng)結(jié)合藥物自身特性及RLD說(shuō)明書中的用法、用量對(duì)釋放度測(cè)定方法進(jìn)行篩選研究，可通過(guò)采用改變處方、工藝的關(guān)鍵因素的方法來(lái)設(shè)計(jì)并制備粒徑、包封率等制劑特性不同的系列制劑，再對(duì)其體外釋放行為是否存在差異進(jìn)行驗(yàn)證，從而篩選出有區(qū)分力的釋放度檢測(cè)方法。同時(shí)，釋放度檢測(cè)方法應(yīng)盡可能模擬實(shí)際臨床使用場(chǎng)景(如每日用藥次數(shù)、單次用藥劑量等)，并兼顧平臺(tái)期，例如釋放介質(zhì)種類和體積、取樣時(shí)間點(diǎn)、溫度的選擇等。

4.3 包封率

乳狀滴眼劑中包封的藥物與游離藥物存在不同的體內(nèi)外特征，而包封率是評(píng)價(jià)產(chǎn)品處方、工藝和質(zhì)量的重要指標(biāo)，通常應(yīng)對(duì)包封率進(jìn)行研究?？上炔捎眠m當(dāng)?shù)姆椒▽⒂坞x藥物與含藥乳滴分離，再測(cè)定藥物含量，通過(guò)計(jì)算得到包封率。

4.4 相分布

乳狀滴眼劑包括水相部分、油相部分，通常應(yīng)對(duì)不同相中藥物的分布進(jìn)行考察，并與RLD進(jìn)行對(duì)比，以保證仿制藥在不同相中的藥物分布與RLD一致。

4.5 滴出量

人眼對(duì)于滴眼劑的容量有限，過(guò)高的滴出量會(huì)造成藥物浪費(fèi)，過(guò)低則可能影響藥物療效。FDA發(fā)布的《局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮》草案中推薦仿制藥每滴的滴出量應(yīng)在RLD滴出量的±10%范圍內(nèi)，且每滴的滴出量應(yīng)為20~70μL。

4.6 含量均勻度

由于乳狀滴眼劑為非均相體系，一般應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品的含量均勻度進(jìn)行測(cè)定，如對(duì)不同滴眼劑瓶之間的含量均勻度進(jìn)行考察。對(duì)于多劑量滴眼劑，應(yīng)測(cè)定滴眼劑瓶上部、中部和底部的藥物含量，以確證原料藥均勻分散，且在整個(gè)有效期內(nèi)可被均一地遞送。

4.7 其他

應(yīng)關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與常規(guī)滴眼劑控制范圍不同的項(xiàng)目，如二氟潑尼酯眼用乳劑說(shuō)明書顯示其滲透壓摩爾濃度為304~411mOsm/kg，拉坦前列素滴眼劑說(shuō)明書顯示其滲透壓摩爾濃度約為375mOsm/kg。

5包材研究和穩(wěn)定性研究

乳狀滴眼劑仿制藥，應(yīng)根據(jù)RLD所用包材和產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料。原則上，所選擇的內(nèi)包材在對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)性和功能性方面，應(yīng)不低于RLD所用包材。同時(shí)，應(yīng)考察產(chǎn)品與包材的相容性，并對(duì)包材的密封性進(jìn)行研究。

應(yīng)結(jié)合包材的特點(diǎn)(如半透性包材等)設(shè)計(jì)相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。在穩(wěn)定性考察期間，除一般質(zhì)量研究項(xiàng)目外，還應(yīng)考慮對(duì)粒徑和粒度分布、體外釋放、包封率、ζ電位、表面張力、藥物相分布、含量均勻度、抑菌劑含量、抗氧劑含量、失水率等進(jìn)行考察。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品通常應(yīng)包括直立放置和倒置(或平放) 2種放置方式。

對(duì)于乳狀滴眼劑，F(xiàn)DA發(fā)布的《局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮》草案中要求，應(yīng)進(jìn)行冷凍/解凍熱循環(huán)研究，以評(píng)估運(yùn)輸和處理過(guò)程中可能遇到的任何高溫和低溫變化的影響。這些溫度變化可能會(huì)影響藥品的質(zhì)量。FDA建議冷凍/解凍熱循環(huán)研究應(yīng)包含3個(gè)從冷凍(–20~0℃)到環(huán)境溫度(25~35℃)的循環(huán)，累計(jì)最少3d。如環(huán)孢素眼用乳劑(Verkazia或Ikervis)的EMA評(píng)價(jià)報(bào)告中顯示，RLD進(jìn)行了凍融循環(huán)試驗(yàn)，即在–18℃冷凍24h，然后在60℃熔化4h；為了考察運(yùn)輸中的穩(wěn)定性，設(shè)置了如下試驗(yàn)：在50℃條件下保存2周，在5℃下保存2周和4周，以及在–20℃下保存2周(1周后進(jìn)行1次凍融循環(huán))。在整個(gè)研究過(guò)程中，以及在預(yù)定的周期數(shù)結(jié)束時(shí)，應(yīng)對(duì)樣品的所有質(zhì)量研究項(xiàng)目進(jìn)行分析，并與RLD進(jìn)行比較。

對(duì)于多劑量滴眼劑，還應(yīng)考察其使用中穩(wěn)定性。

6總結(jié)

乳狀滴眼劑仿制藥的開發(fā)除遵循一般滴眼劑的開發(fā)路徑外，還需關(guān)注其特殊性，并結(jié)合RLD的質(zhì)量屬性進(jìn)行研究。

目前，國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)暫未發(fā)布專門的關(guān)于乳狀滴眼劑研究的指導(dǎo)原則，其仿制藥的開發(fā)存在一定難度，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)上市的乳狀滴眼劑仿制藥較少。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的指導(dǎo)原則對(duì)乳狀滴眼劑仿制藥開發(fā)中相關(guān)的藥學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了初步探討，以供業(yè)界參考。