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(1)GB/T16886.1-2022版標(biāo)準(zhǔn)的作用及其實施計劃是什么？

 

GB/T16886.1-2022版標(biāo)準(zhǔn)旨在為策劃醫(yī)療器械生物學(xué)評價提供框架，并在科學(xué)進(jìn)步的基礎(chǔ)上優(yōu)先采用化學(xué)、物理形態(tài)學(xué)或拓?fù)浔碚鲗嶒灪腕w外模型，以最小化實驗動物的使用數(shù)量和接觸程度。該標(biāo)準(zhǔn)將于2023年5月1日正式實施。

 

(2)新標(biāo)準(zhǔn)主要適用于哪些類型的醫(yī)療器械，并需要關(guān)注哪些變化？醫(yī)療器械生物學(xué)評價的具體流程是怎樣的？

 

新標(biāo)準(zhǔn)主要適用于預(yù)期用于人體的任何材料或器械，特別指出若器械較為特殊，可能需要進(jìn)一步確定。新標(biāo)準(zhǔn)的主要變化包括將醫(yī)療器械生物學(xué)評價基本原則納入風(fēng)險管理組成部分的系統(tǒng)方法框圖中，并詳細(xì)描述了在確定醫(yī)療器械與人體接觸后，應(yīng)如何根據(jù)材料性質(zhì)、加工過程、滅菌、幾何物理特性及接觸方式等條件進(jìn)行評估和風(fēng)險評定。醫(yī)療器械生物學(xué)評價流程首先確定醫(yī)療器械是否與患者直接或間接接觸，若為適用范圍，則按照流程依次獲取物理、化學(xué)信息（可考慮材料表征）并根據(jù)三類路徑進(jìn)行考慮：材料是否與市售器械相同；風(fēng)險評定是否有充分論證和臨床相關(guān)數(shù)據(jù)；以及是否有該器械中所有化學(xué)物質(zhì)的充分獨(dú)立數(shù)據(jù)，以及這些數(shù)據(jù)是否適用于化學(xué)混合物、接觸劑量和途徑。若滿足條件，則進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險評定并完成生物學(xué)評價，否則根據(jù)材料特性進(jìn)一步評價并選擇合適的生物學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行實驗或豁免建議實驗論證。

 

(3)進(jìn)行醫(yī)療器械生物學(xué)評價時，應(yīng)考慮哪些關(guān)鍵方面？

 

在進(jìn)行醫(yī)療器械生物學(xué)評價時，應(yīng)關(guān)注醫(yī)療器械的構(gòu)成（如尺寸、幾何形狀、表面特性和組成材料清單等）、各種材料的結(jié)構(gòu)和成分的物理特性和化學(xué)特性、任何臨床接觸史或人體接觸數(shù)據(jù)、產(chǎn)品和組件材料分解產(chǎn)物和代謝物的毒理學(xué)和其他生物學(xué)安全數(shù)據(jù)。此外，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和材料的性能與特性（如多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)）進(jìn)行評估，并考慮包裝材料對醫(yī)療器械的影響。

 

(4)在進(jìn)行生物學(xué)評價時，如何確定實驗程序并考慮已有信息？

 

在進(jìn)行生物學(xué)評價時，應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途選擇合適的體外或體內(nèi)實驗，并結(jié)合已有臨床前和臨床數(shù)據(jù)，以及醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)和可重復(fù)使用醫(yī)療器械的最大驗證循環(huán)周期內(nèi)的生物學(xué)安全評價。同時，應(yīng)綜合考慮相似醫(yī)療器械或材料的臨床前實驗、臨床研究以及上市后經(jīng)驗，以便借鑒相關(guān)信息進(jìn)行生物學(xué)實驗的選擇。

 

(5)醫(yī)療器械與人體接觸的分類及標(biāo)準(zhǔn)是什么？

 

醫(yī)療器械根據(jù)其與人體接觸部位的不同分為三大類：第一類是間接接觸血液的器械，如輸液器具、延長器等，它們雖不直接接觸血液但作為通路向血管系統(tǒng)輸入液體。第二類是與組織、骨或牙髓接觸的器械，如腹腔關(guān)節(jié)內(nèi)植入物，它們雖不直接接觸組織或骨，但作為通路輸送液體或組件。第三類是與循環(huán)血液直接接觸的器械，如血管內(nèi)導(dǎo)管、臨時性起搏電極等。

 

(6)植入醫(yī)療器械的分類依據(jù)是什么？醫(yī)療器械接觸時間如何分類及影響因素有哪些？

 

植入醫(yī)療器械按照接觸部位可分為與組織或骨接觸的器械（如矯形釘、矯形板、人工關(guān)節(jié)等）、與組織及界出組織的器械（如起搏器、植入性給藥器械等），以及心血管系統(tǒng)內(nèi)主要與循環(huán)血液接觸的器械（如人工動靜脈血管、心臟瓣膜、人工血管等）。醫(yī)療器械接觸時間分為短期接觸（一次或多次累計時間小于24小時）、長期接觸（一次或多次累計時間大于24小時且小于30天）和持久接觸（一次或多次累計時間大于30天）。需要注意的是，這里指的累計時間而非使用時長。同時，不同接觸時間會影響生物學(xué)評價實驗的開展和數(shù)據(jù)收集，應(yīng)根據(jù)接觸時間長短選擇合適的實驗類型和評價重點(diǎn)。

 

(7)生物學(xué)評價過程中的關(guān)鍵步驟是什么？生物學(xué)評價的重點(diǎn)及實驗選擇依據(jù)是什么？

 

生物學(xué)評價過程包括收集醫(yī)療器械或組件的物理和化學(xué)信息，這在生物學(xué)評價體系中至關(guān)重要，它能幫助回答是否需要進(jìn)一步開展生物學(xué)實驗。此外，還要進(jìn)行差距分析和生物學(xué)重點(diǎn)選擇，評估現(xiàn)有信息與生物學(xué)安全所需數(shù)據(jù)組的差異，并確定需要補(bǔ)充的數(shù)據(jù)或?qū)嶒?。最后，表征?shù)據(jù)差距并確定其對生物學(xué)終點(diǎn)評估和總體生物學(xué)風(fēng)險評定的意義。生物學(xué)評價的重點(diǎn)包括材料介導(dǎo)的制熱性實驗、急性全身毒性實驗（除與完好皮膚接觸的器械和短期接觸黏膜的器械外）、亞急性和亞慢性毒性實驗（需根據(jù)動物數(shù)和時間點(diǎn)綜合評估）。此外，對于長期實驗如慢性毒性試驗、致癌性、生殖毒性等，在附錄B中有相關(guān)規(guī)定和評定方法。選擇生物化學(xué)實驗時需綜合考慮醫(yī)療器械使用性質(zhì)、程度、時間、頻次、條件以及化學(xué)和物理性質(zhì)等因素，并參考已有文獻(xiàn)和經(jīng)驗信息進(jìn)行設(shè)計。

 

(8)生物學(xué)實驗的具體要求和方法有哪些？

 

生物學(xué)實驗應(yīng)選擇最終醫(yī)療器械上或取自其的代表性樣品進(jìn)行，并盡可能符合醫(yī)療器械正常預(yù)期使用中的條件。細(xì)胞毒性實驗主要采用定性和定量方法（如直接接觸法、瓊脂擴(kuò)散法、MTT比色法等）來確定材料引起的細(xì)胞死亡、生長抑制等作用。致敏實驗主要采用豚鼠進(jìn)行最大劑量實驗和封閉貼敷實驗，評價材料或晶體液潛在的接觸致敏反應(yīng)。刺激實驗則通過選擇適宜模型如家兔、金黃地鼠等，在相應(yīng)部位測定醫(yī)療器械材料或晶體液的刺激作用，方法包括體內(nèi)反應(yīng)、皮膚刺激、眼刺激等。

 

(9)血液相容性實驗的主要內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)是什么？

 

血液相容性實驗是評估醫(yī)療器械或材料與血液或血液成分相互作用的關(guān)鍵實驗，主要參考GB/T16886.4和ISO10993-4的標(biāo)準(zhǔn)。實驗類別包括溶血實驗、血栓實驗、凝血、血小板和補(bǔ)體系統(tǒng)等，并隨著新標(biāo)準(zhǔn)（2022版）的更新，實驗類別和概念也有所變化。實驗選擇基于產(chǎn)品的類型，并采用不同的方法和技術(shù)來確保產(chǎn)品的安全性。

 

(10)材料介導(dǎo)制熱反應(yīng)實驗的目的、方法及標(biāo)準(zhǔn)是什么？

 

材料介導(dǎo)制熱性實驗旨在檢測醫(yī)療器械或材料與液體接觸時的熱源反應(yīng)。該實驗參照TB/T1686.1附錄徑和ISO10993-11的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。實驗采用加速熱源實驗方法，實驗動物為大鼠，接觸劑量為十毫升每公斤近期介質(zhì)的0.9氯化鈉注射液。實驗結(jié)果可提供材料安全性和熱效應(yīng)的重要信息。

 

(11)急性全身毒性、亞急性和亞慢性毒性實驗的定義、適用標(biāo)準(zhǔn)及注意事項是什么？

 

急性全身毒性實驗評估動物在24小時內(nèi)接觸醫(yī)療器械材料或近體液后可能出現(xiàn)的潛在危害，參照GB/T16886.11標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。實驗對象通常為小鼠，接觸劑量根據(jù)產(chǎn)品臨床劑量確定。亞急性和亞慢性毒性實驗則在大于24小時但不超過實驗動物壽命的10%時間內(nèi)評估一次或多次作用或接觸對醫(yī)療器械材料或進(jìn)體液的影響，標(biāo)準(zhǔn)同樣為GB/T16886.11-2021版。若選擇慢性毒性實驗，則需滿足6個月以上的接觸周期，并遵循相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

 

(12)植入反應(yīng)實驗的種類、選擇標(biāo)準(zhǔn)及周期要求是什么？

 

植入反應(yīng)實驗主要評估醫(yī)療器械材料在活體組織中的局部病理作用，參照標(biāo)準(zhǔn)為GB/T16886.6-2022。實驗類別包括皮下組織植入實驗、肌肉植入實驗、骨植入實驗和腦植入實驗，根據(jù)材料預(yù)期臨床應(yīng)用選擇最相關(guān)的組織進(jìn)行評價。植入周期應(yīng)根據(jù)臨床可能接觸的時間或至相應(yīng)生物學(xué)反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時間要求進(jìn)行，對于非吸收性材料，周期可選擇一周、兩周、四周、13周、26周五、12周、78周、104周；對于吸收性材料，試驗周期應(yīng)涵蓋或超過材料完全吸收終點(diǎn)，并需考慮早期、中期和末期時間框架內(nèi)的評估。

 

(13)遺傳毒性實驗的適用標(biāo)準(zhǔn)、實驗組合及終點(diǎn)判定依據(jù)是什么？

 

遺傳毒性實驗評估醫(yī)療器械材料或近期影響引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變，以及DNA或基因毒性。參考標(biāo)準(zhǔn)為GB/T16886.3和ISO10993-3。推薦采用細(xì)菌回復(fù)突變實驗和體外哺乳動物染色體損傷的細(xì)胞遺傳評估實驗、體外小鼠淋巴瘤TK實驗、體外哺乳動物細(xì)胞的微核實驗進(jìn)行組合。致癌性實驗通過風(fēng)險評定結(jié)合雜質(zhì)可預(yù)期化學(xué)物的化學(xué)識別、患者接觸情況及證據(jù)權(quán)重等進(jìn)行評價，若無法進(jìn)行致癌性實驗，則可通過資料性論證來評估致癌性。

 

(14)生殖與發(fā)育毒性實驗的主要目的、適用標(biāo)準(zhǔn)及方法是什么？

 

生殖與發(fā)育毒性實驗旨在評價醫(yī)療器械材料及其近期影響對生殖功能、胚胎發(fā)育刺激性和胎兒嬰兒早期發(fā)育的影響。主要參考標(biāo)準(zhǔn)為GB/T16886.3。生殖毒性終點(diǎn)可通過風(fēng)險評定結(jié)合篩選實驗、胚胎發(fā)育毒性實驗和體外鼠胚實驗等方法進(jìn)行評價，以確保產(chǎn)品的安全性和適宜性。

 

(15)生殖與發(fā)育毒性的實驗對象有哪些？

 

生殖與發(fā)育毒性的實驗對象主要包括新材料、已知具有生殖或發(fā)育毒性的材料、特定人群（如妊娠婦女）使用的醫(yī)療器械，以及可能存留在生殖器官中的醫(yī)療器械。

 

(16)降解實驗室范圍與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是什么？

 

降解實驗室范圍涉及任何可能在人體內(nèi)降解的醫(yī)療器械、組件或組織殘留材料，并要求提供降解信息。參照標(biāo)準(zhǔn)為GB/T16886.9。對于降解實驗，應(yīng)描述影響降解速率的參數(shù)和降解程度，并形成文件來描述生物降解的機(jī)理，通過體外模擬這些機(jī)理測定降解速率和潛在毒性化學(xué)物質(zhì)的釋放來估計其作用。如果采用體內(nèi)實驗，應(yīng)參照16886.9。

 

(17)生物學(xué)評價數(shù)據(jù)的解釋及生物學(xué)風(fēng)險總體評估的重要性體現(xiàn)在哪些方面？

 

生物學(xué)評價數(shù)據(jù)的解釋和生物學(xué)風(fēng)險總體評估由具有必要理論知識和實踐經(jīng)驗的評價專家進(jìn)行，主要包括策略和計劃內(nèi)容、材料對預(yù)期目的的可接受性準(zhǔn)則、充分性、選擇和豁免實驗說明、已有數(shù)據(jù)和實驗結(jié)果解釋以及完成生物學(xué)評價所需其他數(shù)據(jù)和結(jié)論。生物學(xué)評價報告的出具者必須是有資質(zhì)且經(jīng)驗豐富的專家，而生物學(xué)實驗報告的出具者則只需有授權(quán)的生物學(xué)實驗室。

 

(18)生物學(xué)評價報告和生物學(xué)實驗報告的主要區(qū)別是什么？

 

生物學(xué)評價報告和生物學(xué)實驗報告的主要區(qū)別在于出具者的資質(zhì)要求不同，前者必須由有資質(zhì)且經(jīng)驗豐富的專家出具，而后者只需授權(quán)的生物學(xué)實驗室出具。評價內(nèi)容也不同，前者關(guān)注器械在人體應(yīng)用中的生物學(xué)安全性，后者關(guān)注動物應(yīng)用中的生物安全性。此外，生物學(xué)評價報告涵蓋的內(nèi)容更為廣泛且持續(xù)性影響，而生物學(xué)實驗報告則是階段性有效且對給定器械的影響是持續(xù)性的。

 

(19)醫(yī)療器械生物學(xué)實驗送檢的介紹及標(biāo)準(zhǔn)要求有哪些？

 

目前主要依據(jù)ISO系列和GB系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行醫(yī)療器械生物學(xué)實驗送檢，特別是關(guān)注2022版最新標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)在臨床試用前形成并不斷完善。實驗用品的選擇應(yīng)以最終產(chǎn)品、取自最終產(chǎn)品中的代表性樣品或與最終產(chǎn)品相同工藝制作的材料進(jìn)行實驗，并使用相應(yīng)的晶體液進(jìn)行實驗。此外，實驗樣品與參照材料的制備過程需嚴(yán)格防止污染，根據(jù)器械性質(zhì)采用不同滅菌方法，如高壓蒸汽滅菌。對于有表面涂層、粘合劑密封或復(fù)合材料等特殊情況，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)要求選擇合適的滅菌條件和代表性樣品進(jìn)行實驗。

 

(20)如何進(jìn)行吸收劑和水膠的標(biāo)準(zhǔn)化測試？

 

在進(jìn)行吸收劑和水膠的標(biāo)準(zhǔn)化測試時，主要通過測定材料在不同介質(zhì)中的吸收量來評估其性能。建議使用急性和非急性的近體溶劑作為實驗介質(zhì)，如生理鹽水（急性近期介質(zhì)）和植物油（非極性溶劑）。對于細(xì)胞毒性實驗，推薦使用含血清培養(yǎng)基作為主要介質(zhì)。值得注意的是，凈體液通常不應(yīng)經(jīng)過過濾、離心或其他方法去除懸浮物，如需去除需說明并形成文件。此外，對于溶液或可溶性材料，若完全溶于某一介質(zhì)或稀釋液中，可以直接進(jìn)行評價，無需進(jìn)行額外實驗。

 

(21)生物學(xué)評價實驗所需的樣品數(shù)量和要求是什么？

 

生物學(xué)評價實驗中，細(xì)胞毒性實驗通常需要4克60平方厘米的樣品數(shù)量。對于重復(fù)接觸毒性實驗，由于其特殊性，所需樣品數(shù)量較大，具體取決于接觸劑量和接觸方式。實驗室提供了一個以十毫升每公斤為例的大致樣品需求量列表，供參考。對于植入實驗，樣品有特定大小要求，并且每個最小單獨(dú)包裝內(nèi)至少包含四個樣品，每個植入周期至少準(zhǔn)備20個樣品。對照樣品建議采用已上市的產(chǎn)品，如無法獲取，實驗室可提供處理過的對照樣品。