為藥品上市許可持有人和/或生產(chǎn)企業(yè)對(duì)已上市中藥進(jìn)行藥學(xué)變更研究提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2021年4月發(fā)布了《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。其核心是基于風(fēng)險(xiǎn)控制理念，確保藥品安全、有效、質(zhì)量可控，指導(dǎo)針對(duì)生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用等環(huán)節(jié)擬進(jìn)行的變更開展研究和評(píng)估工作。本文就基于此指導(dǎo)原則進(jìn)行總結(jié)剖析，以期為讀者提供一定的幫助和指導(dǎo)。
01概述
● 適用范圍： 涵蓋七大類主要變更事項(xiàng)：變更生產(chǎn)工藝、變更制劑處方中的輔料、變更規(guī)格或包裝規(guī)格、變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、變更包裝材料和容器、變更有效期或貯藏條件、變更制劑生產(chǎn)場(chǎng)地。其他變更需參照基本原則執(zhí)行。
● 變更分類（基于風(fēng)險(xiǎn)與影響程度）：
o 重大變更： 可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生重大影響的變更。
o 中等變更： 可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生中等程度影響的變更。
o 微小變更： 對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響的變更。分類不明確時(shí)，持有人需根據(jù)藥品特點(diǎn)和研究評(píng)估結(jié)果確定類別。
● 制定基礎(chǔ)與理念： 以國(guó)家法規(guī)為指導(dǎo)，總結(jié)中藥變更研究經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中藥特點(diǎn)列舉常見變更及分類。鼓勵(lì)借鑒ICH的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”、“設(shè)計(jì)空間”、“既定條件”等理念。
強(qiáng)調(diào)持有人是變更研究及評(píng)估的責(zé)任主體，應(yīng)基于科學(xué)評(píng)估決定變更實(shí)施。特殊變更或新技術(shù)應(yīng)用問題，提倡與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。
02基本原則
1.持有人應(yīng)履行主體責(zé)任： 持有人需全面了解藥品，建立全生命周期質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。變更時(shí)須明確原因、程度及影響，依規(guī)開展研究，全面分析結(jié)果，評(píng)估對(duì)安全、有效、質(zhì)量可控性的影響，并按規(guī)定提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。
2.變更應(yīng)必要、科學(xué)、合理： 變更應(yīng)基于藥品知識(shí)積累更新（如生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、質(zhì)量回顧、新技術(shù)應(yīng)用等），以科學(xué)方法和決策提升生產(chǎn)質(zhì)量、便利患者為目的。研究應(yīng)以既往研究和生產(chǎn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，前期研究數(shù)據(jù)可為后期變更提供依據(jù)。研究越系統(tǒng)深入，數(shù)據(jù)越充分，對(duì)變更評(píng)估越有利。需說明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。
3.全面評(píng)估、驗(yàn)證變更影響： 中藥質(zhì)量依賴全過程控制，各環(huán)節(jié)緊密關(guān)聯(lián)，任一變更（處方、工藝、場(chǎng)地、標(biāo)準(zhǔn)等）可能產(chǎn)生全面影響。
o 需全面研究評(píng)估變更對(duì)安全、有效、質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)與影響程度。
o 根據(jù)變更具體情況、藥物性質(zhì)及制劑要求選擇針對(duì)性指標(biāo)評(píng)估影響。
o 變更后藥品應(yīng)質(zhì)量可控、均一穩(wěn)定。
o 變更不得引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或制劑吸收、利用的明顯改變，不得對(duì)安全有效性產(chǎn)生不利影響或帶來(lái)明顯變化；否則需進(jìn)行全面安全有效性評(píng)價(jià)。若工藝或輔料變更導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收利用明顯改變，應(yīng)按改良型新藥研究。
4.遵循中醫(yī)藥自身特點(diǎn)和規(guī)律： 中藥變更應(yīng)基于中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)工藝，在工藝方法不變的前提下，工藝參數(shù)變更一般可通過藥學(xué)研究（如比較出膏率/干膏率、浸出物、指紋圖譜/特征圖譜、多成份含量）評(píng)估變更前后一致性。
03基本要求
1.研究用樣品要求： 研究樣品應(yīng)能代表生產(chǎn)實(shí)際情況。工藝驗(yàn)證需用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后質(zhì)量對(duì)比研究通常采用變更前和變更后各連續(xù)3批樣品。
2.關(guān)聯(lián)變更要求： 一項(xiàng)變更可能伴隨其他變更（如規(guī)格變更可能伴隨輔料或包材變更），稱為關(guān)聯(lián)變更。研究工作需綜合考慮各項(xiàng)變更的基本思路，按技術(shù)要求最高的變更類別進(jìn)行。
3.含毒性藥味制劑要求： 此類制劑變更須特別關(guān)注安全性，尤其針對(duì)：
o 含大毒（劇毒）藥味的制劑（依據(jù)國(guó)務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》28種及各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)注，毒性認(rèn)定以高標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)）。
o 含現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性藥味的制劑。
o 含分類為有毒藥味，且用于兒科、妊娠期和哺乳期婦女的制劑。
o 含孕婦禁用/慎用藥味，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女的制劑。
4.質(zhì)量對(duì)比研究要求： 是變更研究考量及分類的重要依據(jù)。若現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)難以充分反映質(zhì)量或可控性低，應(yīng)開展質(zhì)量及標(biāo)準(zhǔn)研究，采用合適指標(biāo)（如浸出物、指紋圖譜/特征圖譜、溶出度、生物活性測(cè)定等）進(jìn)行對(duì)比研究，客觀評(píng)估變更影響。
5.其他： 中西復(fù)方制劑、中藥注射劑、緩釋/控釋制劑等的變更，應(yīng)充分考慮其特點(diǎn)和制劑要求，全面評(píng)估影響，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。
04各類變更具體要求
（一）變更生產(chǎn)工藝
涉及工藝路線、方法、參數(shù)等變更，可能出現(xiàn)在前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等環(huán)節(jié)。設(shè)備變更需評(píng)估其對(duì)工藝和質(zhì)量的影響。核心原則：工藝變更不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，否則需全面評(píng)價(jià)。
（二）變更制劑處方中的輔料
包括變更供應(yīng)商、種類、用量或級(jí)別。重點(diǎn)關(guān)注輔料性質(zhì)（是否影響溶出/釋放或?yàn)橛绊懼苿w內(nèi)藥物吸收的關(guān)鍵輔料）和制劑特性。關(guān)聯(lián)變更按高要求類別研究。使用新輔料需按新輔料要求研究。明顯影響吸收利用的輔料變更需全面評(píng)價(jià)（如特殊輔料蜂蜜/冰糖改變且其功能主治與藥品相關(guān)；外用制劑增刪顯著影響吸收、利用的輔料）。微小和中等變更涉及的輔料應(yīng)為常用輔料，有國(guó)標(biāo)或注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，登記狀態(tài)需為“A”。
（三）變更規(guī)格或包裝規(guī)格
變更規(guī)格應(yīng)科學(xué)、合理、必要、方便臨床用藥，符合用法用量。變更不得引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化，不得改變?cè)梅ㄓ昧炕蜻m用人群。否則需全面評(píng)價(jià)。
（四）變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)
主要指注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法或限度/范圍的修訂。修改后標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。變更不應(yīng)降低質(zhì)量控制水平。工作重點(diǎn)是方法學(xué)研究和驗(yàn)證、限度確定。需關(guān)注變更是否影響有效期（如提高標(biāo)準(zhǔn)需考察原有效期是否符合新標(biāo)準(zhǔn)）。
（五）變更包裝材料和容器
主要指直接接觸藥品的包裝。風(fēng)險(xiǎn)取決于給藥途徑、包材性能、包材-制劑相容性。變更應(yīng)有益于保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，至少不降低保護(hù)作用，不得發(fā)生不良相互作用。重點(diǎn)研究相互作用和穩(wěn)定性影響。中間體包材變更按品種要求評(píng)估。
（六）變更有效期或貯藏條件
包含延長(zhǎng)/縮短有效期、嚴(yán)格/放寬貯藏條件。需注意可能涉及多種情況。若穩(wěn)定性方案、質(zhì)控項(xiàng)目/方法、工藝/處方等變更，需相應(yīng)研究。擬延長(zhǎng)的有效期不得超過長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察時(shí)間。關(guān)注中間體貯藏時(shí)間/條件變更。
（七）變更制劑生產(chǎn)場(chǎng)地
指制劑實(shí)際生產(chǎn)地址改變或新增，或同一地址內(nèi)場(chǎng)地改建/重建/新建（需標(biāo)明同一物理地址）。包括持有人自有或受托方場(chǎng)地。提取物場(chǎng)地變更要求同制劑。
·核心要求： 確保變更后持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合要求的藥品。不得改變處方、工藝、直接接觸包材，不得降低過程控制水平及標(biāo)準(zhǔn)。需全面驗(yàn)證，重點(diǎn)考察變更前后全過程質(zhì)量控制一致性，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)、藥用物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)比判定質(zhì)量差異。
·法規(guī)依據(jù)： 執(zhí)行《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》。
·研究驗(yàn)證： 變更情況及原因、新舊場(chǎng)地工藝比較（設(shè)備性能、原理、能力、廠家、型號(hào)）、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、工藝研究與驗(yàn)證資料/批記錄（如適用）、質(zhì)量對(duì)比研究（如適用）、3批樣品自檢報(bào)告（如適用）、穩(wěn)定性研究（與變更前比較，如適用）。
05總結(jié)
該指導(dǎo)原則構(gòu)建了以風(fēng)險(xiǎn)控制為核心、基于變更對(duì)藥品安全、有效、質(zhì)量可控性影響程度的三級(jí)分類管理體系（重大、中等、微小）。它明確了持有人作為變更責(zé)任主體的要求，強(qiáng)調(diào)了變更的必要性、科學(xué)性和合理性原則，以及遵循中醫(yī)藥特點(diǎn)的重要性。通過詳細(xì)規(guī)定七大類主要變更事項(xiàng)的具體情形、研究驗(yàn)證要求及注意事項(xiàng)，為中藥上市后藥學(xué)變更的系統(tǒng)化、規(guī)范化管理提供了技術(shù)依據(jù)，旨在保障變更后藥品質(zhì)量不降低、風(fēng)險(xiǎn)可控，最終維護(hù)公眾用藥安全有效。
參考文獻(xiàn)
[1] CDE，已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），2021年4月
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
