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應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則 第五部分：新興技術(shù)方法

（征求意見稿）

 

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品基于納米材料具有尺寸效應(yīng)、高表面反應(yīng)活性等獨(dú)特性質(zhì)，其毒理學(xué)行為與傳統(tǒng)材料有差異，傳統(tǒng)研究方法可能無法全面準(zhǔn)確識(shí)別和評(píng)價(jià)其安全性和有效性。近年來迅速發(fā)展的體外評(píng)價(jià)方法，特別是新興技術(shù)方法已日益成為醫(yī)療器械的補(bǔ)充評(píng)價(jià)手段。本指導(dǎo)原則是對(duì)應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械采用新興技術(shù)方法評(píng)價(jià)的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的相關(guān)內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

 

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于與人體直接或間接接觸，由納米材料組成或包含納米材料的醫(yī)療器械的新興技術(shù)方法研究。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)注意：目前新興技術(shù)方法不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)生物相容性試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)研究方法，僅作為補(bǔ)充研究方法。

不適用于：

- 應(yīng)用納米材料的體外診斷產(chǎn)品；

- 應(yīng)用納米材料的藥品；

- 納米技術(shù)賦能的醫(yī)療產(chǎn)品。

 

二、綜述資料

注冊(cè)申請(qǐng)人在對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品開展安全性評(píng)價(jià)時(shí)，若生物相容性試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)研究方法不能完全評(píng)價(jià)納米材料風(fēng)險(xiǎn)，可采用新興技術(shù)方法作為補(bǔ)充。新興技術(shù)方法（New Approach Methodologies，NAMs）是指可通過避免使用完整動(dòng)物進(jìn)行測(cè)試而提供化學(xué)品危害和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息的任何技術(shù)、方法或其組合。適用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的新興技術(shù)方法可以包括：體外試驗(yàn)中對(duì)相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測(cè)及非臨床評(píng)估模型（如：人或動(dòng)物來源的體外模型、仿生材料或組織、計(jì)算機(jī)模擬等）。

新興技術(shù)方法需要在傳統(tǒng)的毒理評(píng)價(jià)體系要求中使用，無法代替現(xiàn)有的生物相容性試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)研究方法，但鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)用新興技術(shù)方法對(duì)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行優(yōu)化，或是對(duì)常規(guī)方法無法獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，尤其是在機(jī)制探索、危害表征、毒性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面，從而為應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供更充分的依據(jù)。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在綜述資料中闡述申請(qǐng)注冊(cè)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的，應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀，闡明采用新興技術(shù)方法開展相關(guān)研究的原因，現(xiàn)有研究方法的局限性，以及新興技術(shù)方法對(duì)于現(xiàn)有研究方法的補(bǔ)充作用。

 

三、研究資料

對(duì)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，注冊(cè)申請(qǐng)人采用新興技術(shù)方法開展研究時(shí)，應(yīng)在研究資料中體現(xiàn)如下要求：

（一）通用要求

注冊(cè)申請(qǐng)人在采用新興技術(shù)方法對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)提供充足的理由，如選擇標(biāo)準(zhǔn)化方法，應(yīng)對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證以提供方法適用性證據(jù)；如選擇非標(biāo)準(zhǔn)化方法或經(jīng)過確認(rèn)/驗(yàn)證的非活體研究、計(jì)算機(jī)模擬等方法，應(yīng)提供完整的方法開發(fā)、方法確認(rèn)、方法驗(yàn)證材料。鼓勵(lì)采用新興技術(shù)方法作為常規(guī)試驗(yàn)方法的補(bǔ)充。

在采用體外評(píng)價(jià)/計(jì)算機(jī)模擬研究/分子模擬等新興技術(shù)方法對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械開展評(píng)價(jià)時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮方法的局限性和適用性，特別是模型與真實(shí)人體健康組織和病變部位的差別對(duì)于結(jié)果解釋造成的可能影響。

（二）數(shù)據(jù)提交要求

注冊(cè)申請(qǐng)人在使用體外評(píng)價(jià)方法/計(jì)算機(jī)模擬評(píng)價(jià)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性時(shí)，需提交以下材料：

1.方法描述報(bào)告

方法背景描述：詳細(xì)說明方法的原理、設(shè)計(jì)及操作方式，包括示意圖、工程圖紙、標(biāo)簽和使用說明。明確方法類型（如非臨床評(píng)估模型、生物標(biāo)志物測(cè)試），說明方法為標(biāo)準(zhǔn)化方法還是新開發(fā)方法，若方法基于成熟標(biāo)準(zhǔn)，可引用以簡化驗(yàn)證。

方法應(yīng)用范圍描述：測(cè)量目標(biāo)（如：預(yù)測(cè)設(shè)備耐久性、評(píng)估生物標(biāo)志物水平）。適用的開發(fā)階段（如：設(shè)計(jì)評(píng)估、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、上市后研究）。限制條件：適用人群、參數(shù)范圍、環(huán)境約束（如僅限特定設(shè)備類型或特定疾病患者群體）。

方法性能標(biāo)準(zhǔn)：定義客觀的性能指標(biāo)（如準(zhǔn)確度、檢測(cè)限、重復(fù)性）及對(duì)應(yīng)的接受標(biāo)準(zhǔn)。示例：計(jì)算模型的數(shù)值收斂性、生物標(biāo)志物檢測(cè)的精確度（如±5%誤差范圍內(nèi)）。

2.方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告

包括方法校準(zhǔn)數(shù)據(jù)、敏感性和特異性分析、不確定度量化等結(jié)果。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體方法類型選擇相適應(yīng)的驗(yàn)證參數(shù)，如計(jì)算機(jī)模型提交代碼驗(yàn)證、量化不確定度、與臺(tái)架/動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比驗(yàn)證。生物標(biāo)志物測(cè)試提交分析有效性數(shù)據(jù)（精確度、敏感性和特異性、檢測(cè)限等)、臨床相關(guān)性數(shù)據(jù)以證明生物標(biāo)志物與臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)（如通過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)）。

體外評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)比數(shù)據(jù)推薦以表格形式呈現(xiàn)。遵循ASME V&V 40標(biāo)準(zhǔn)對(duì)方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估；

數(shù)據(jù)提交模板示例：

測(cè)試項(xiàng)目	體外評(píng)價(jià)方法結(jié)果	標(biāo)準(zhǔn)方法結(jié)果	偏差分析
納米顆粒釋放量	2.1 μg/mL	2.3 μg/mL	+9.5%

注：本案例僅為提供體外評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)方法比較分析之用，數(shù)據(jù)無實(shí)際意義。

3.提供模型可信度證據(jù)

如引用已發(fā)表的驗(yàn)證研究（需提供全文及摘要）及獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室或多中心驗(yàn)證報(bào)告（如適用）。

4.爭議解決策略：若體外與體內(nèi)數(shù)據(jù)沖突，需提交專家評(píng)議記錄或多方法交叉驗(yàn)證報(bào)告。

（三）計(jì)算機(jī)模擬研究要求

1.計(jì)算機(jī)模擬方法和應(yīng)用

注冊(cè)申請(qǐng)人如采用計(jì)算機(jī)模擬工具評(píng)價(jià)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械時(shí)應(yīng)避免依賴單一模型，建議結(jié)合多個(gè)相關(guān)模型及相關(guān)證據(jù)（如體外測(cè)試、毒理學(xué)數(shù)據(jù)）以提高評(píng)估的可靠性。必須基于高質(zhì)量數(shù)據(jù)/數(shù)據(jù)庫、建立或選擇合適的模型，所使用的模型必須經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證和專家評(píng)估以確保其適用性。計(jì)算機(jī)模擬工具可初步了解產(chǎn)品毒性特征和潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果既作為常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要補(bǔ)充，也作為識(shí)別毒理學(xué)危害，增加毒理學(xué)評(píng)估終點(diǎn)或深入機(jī)制研究的依據(jù)之一。

用于醫(yī)療器械的計(jì)算建?？勺鳛獒t(yī)療器械整個(gè)生命周期中決策支持，包括設(shè)計(jì)階段早期用于支持臨床前評(píng)估和上市后不良事件的原因分析和改進(jìn)設(shè)計(jì)。應(yīng)用該工具應(yīng)提交計(jì)算建模和模擬的可信度證據(jù)，包括模型的驗(yàn)證、確認(rèn)、不確定度的量化、適用性和充分性分析等研究資料。該工具暫不適用于統(tǒng)計(jì)或數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型，如機(jī)器學(xué)習(xí)或人工智能。

2.模型的建立和驗(yàn)證流程

2.1 模型的建立

計(jì)算機(jī)模型建立應(yīng)包括階段一：啟動(dòng)階段初始信息收集和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；階段二：數(shù)據(jù)收集目標(biāo)及可信度目標(biāo)的確立；階段三：根據(jù)階段一及階段二信息進(jìn)行前瞻性評(píng)估；階段四：執(zhí)行模型驗(yàn)證，匯總并分析驗(yàn)證數(shù)據(jù)；階段五：基于前述證據(jù)執(zhí)行后驗(yàn)性評(píng)估，見圖1 應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械計(jì)算機(jī)模型建立流程圖。

2.2 模型驗(yàn)證的要求

2.2.1模型校準(zhǔn)：基于高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)調(diào)整參數(shù)；

2.2.2實(shí)驗(yàn)對(duì)比：與體外/體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行一致性分析（誤差范圍≤15%）；

注：此處誤差范圍僅為示例，具體產(chǎn)品的誤差范圍應(yīng)根據(jù)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械適用范圍、特性、使用風(fēng)險(xiǎn)等具體因素，按照以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)原則來確定。

2.2.3敏感性分析：識(shí)別關(guān)鍵輸入?yún)?shù)對(duì)輸出的影響。

圖1 應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械計(jì)算機(jī)模型建立流程圖

（四）生物相容性研究項(xiàng)目中新興技術(shù)方法的應(yīng)用及相關(guān)要求

1. 化學(xué)表征

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械化學(xué)表征研究應(yīng)滿足GB/T 16886.18、《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械未知可瀝濾物評(píng)價(jià)方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的要求，應(yīng)對(duì)器械的接觸性質(zhì)、構(gòu)造、材料組成和加工工藝等信息進(jìn)行收集和評(píng)估，科學(xué)地選擇研究方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，此外還應(yīng)結(jié)合《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第二部分：理化表征》中的要求，對(duì)器械中材料的納米特性進(jìn)行表征。結(jié)合產(chǎn)品臨床使用方式對(duì)所獲表征數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膽?yīng)用，為產(chǎn)品整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供毒理學(xué)關(guān)注點(diǎn)，補(bǔ)充解釋某些生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果或增加某些評(píng)估終點(diǎn)。

圖2 應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械分層研究流程圖

2.刺激性

刺激性試驗(yàn)的體外評(píng)價(jià)方法已形成標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試方法，包括體外細(xì)胞模型、3維重建皮膚模型、化學(xué)分析等。其標(biāo)準(zhǔn)化方法有皮膚腐蝕試驗(yàn)（如OECD 431重組人表皮模型的皮膚腐蝕性試驗(yàn)）、皮膚刺激試驗(yàn)（如OECD 439 重建皮膚模型刺激性試驗(yàn)）、經(jīng)皮膚吸收試驗(yàn)（如OECD 428 透皮吸收體外試驗(yàn)方法）、眼刺激試驗(yàn)（如OECD 460 熒光素滲漏試驗(yàn)、OECD 491 兔角膜上皮細(xì)胞短時(shí)暴露試驗(yàn)、OECD 263 眼刺激和眼損傷測(cè)試評(píng)估綜合方法指南）等。

現(xiàn)已驗(yàn)證的體外皮膚模型與人體皮膚在組織結(jié)構(gòu)和活力上具有高度一致性，但目前的模型仍具有缺乏皮膚附屬結(jié)構(gòu)、組織結(jié)構(gòu)單一、屏障功能弱等缺陷，不適用于對(duì)機(jī)體系統(tǒng)相互作用、長期接觸評(píng)估等方面進(jìn)行評(píng)估。由于體外評(píng)價(jià)方法的局限性，對(duì)刺激性的評(píng)估可能需要采用多方法結(jié)合及分層評(píng)估策略。

注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械刺激性終點(diǎn)評(píng)估可選擇通過上述標(biāo)準(zhǔn)化方法/方法組合或針對(duì)產(chǎn)品特殊機(jī)制或某作用靶點(diǎn)開發(fā)新體外評(píng)價(jià)方法，但應(yīng)提供充分的方法選擇理由和方法適用性證明。

圖3 應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物相容性分層研究決策流程圖

 

2.皮膚致敏

潛在的皮膚致敏風(fēng)險(xiǎn)可通過關(guān)鍵事件作為評(píng)估核心的一系列標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)方法組合進(jìn)行評(píng)價(jià)，如直接多肽反應(yīng)試驗(yàn)（OECD 442C，評(píng)估蛋白質(zhì)結(jié)合）、樹突細(xì)胞激活試驗(yàn)（OECD 442E）、角質(zhì)形成細(xì)胞激活試驗(yàn)（OECD 442D）等，任何一個(gè)單獨(dú)的試驗(yàn)都不足以準(zhǔn)確評(píng)估材料的致敏潛能，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)選擇組合測(cè)試策略作為集成的評(píng)估方法，如皮膚致敏的有害結(jié)局（Adverse Outcome Pathway, AOP）框架（OECD 497），推薦在蛋白質(zhì)結(jié)合、角化細(xì)胞活化、樹突狀細(xì)胞激活中選擇2項(xiàng)關(guān)鍵事件進(jìn)行評(píng)估的組合策略。任何試驗(yàn)方法和組合策略的選擇均需要提供適用性依據(jù)。

3.血液相容性

血液相容性應(yīng)基于產(chǎn)品的臨床應(yīng)用途徑，按照GB/T 16886.4的要求選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。標(biāo)準(zhǔn)化的血液相容性試驗(yàn)方法均以體外試驗(yàn)為主，包括對(duì)血細(xì)胞、血小板、補(bǔ)體、凝血功能和血栓形成的各類指標(biāo)評(píng)估。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)方法不足以評(píng)估材料、需要進(jìn)行方法優(yōu)化、或與血液相互作用風(fēng)險(xiǎn)或需要進(jìn)一步闡明產(chǎn)品作用機(jī)制時(shí)，推薦注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)器械形態(tài)、用途、體內(nèi)接觸方式開發(fā)、驗(yàn)證、應(yīng)用更具特異性的體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/span>

4.植入反應(yīng)

目前尚不支持使用體外評(píng)價(jià)方法對(duì)植入試驗(yàn)進(jìn)行替代，但鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人使用體外評(píng)價(jià)試驗(yàn)提供額外的信息。如用于模擬血管生理和形態(tài)學(xué)的血管芯片，在應(yīng)用于血管支架組織相容性的評(píng)價(jià)上，可在材料早期評(píng)估中快速提供局部組織相容性證據(jù)。

5.全身毒性研究

體外試驗(yàn)一般認(rèn)為尚不適用于全身毒性的評(píng)估，但體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如肝毒性、腎毒性模型）、計(jì)算毒理學(xué)（QSAR）和暴露評(píng)估可為全身毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供補(bǔ)充信息，對(duì)于前期研究中發(fā)現(xiàn)的毒性風(fēng)險(xiǎn)，注冊(cè)申請(qǐng)人可考慮使用體外模型對(duì)毒性作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。以下列舉部分可能適用的替代方法案例：

5.1 應(yīng)用類器官（Organoids）為全身毒性研究提供人源性組織的生物學(xué)、疾病建模、有效性評(píng)估以及毒理學(xué)的研究信息。

5.2 應(yīng)用器官芯片/微生理系統(tǒng)（Micro-Physiological System, MPS）模擬不同組織的生理特征，提供納米材料與組織反應(yīng)的過程和機(jī)理的研究行為，如通過肝芯片研究納米材料在肝組織中的代謝；通過血腦屏障芯片、胎盤屏障芯片研究納米材料對(duì)屏障的穿透性能；通過相關(guān)靶組織芯片，研究納米材料對(duì)各類靶器官毒理機(jī)制；通過皮膚芯片，研究納米材料穿透皮膚屏障潛能；通過免疫芯片，研究納米材料對(duì)免疫系統(tǒng)的作用機(jī)理。

5.3 類器官芯片（Organoids-on-chips）模擬多種器官相互作用的復(fù)雜生理功能，可根據(jù)醫(yī)療器械應(yīng)用場景和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的選擇類器官組合，如腸、肝類器官組合，可用于模擬化合物的吸收（腸）和代謝（肝）。

器官芯片/類器官芯片尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)業(yè)，注冊(cè)申請(qǐng)人在使用該工具進(jìn)行研究時(shí)，需關(guān)注其特質(zhì)要素，提供相關(guān)模型驗(yàn)證材料，如器官芯片的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、細(xì)胞來源、制備工藝、模型構(gòu)建和功能驗(yàn)證等。

6.毒代動(dòng)力學(xué)

毒代動(dòng)力學(xué)研究提供納米材料醫(yī)療器械降解產(chǎn)物和可瀝濾物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，此類研究常選擇通過標(biāo)記進(jìn)行體內(nèi)產(chǎn)物追蹤或化學(xué)分析的方法，但注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)標(biāo)記方式的有效性和檢出限進(jìn)行驗(yàn)證。體外評(píng)價(jià)模型不能替代體內(nèi)研究，但鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)用體外模型為毒代動(dòng)力學(xué)研究提供更多的信息。以器官芯片為例，該方法可用于藥械組合產(chǎn)品中藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效（Pharmacodynamics，PD）研究，在體外建立生理和病理模型以評(píng)估藥動(dòng)學(xué)、藥效和作用機(jī)制等。通過基于藥動(dòng)和藥效兩者內(nèi)在聯(lián)系構(gòu)建合理的數(shù)學(xué)模型，可以建立劑量-濃度-生物標(biāo)志物-藥效指標(biāo)的定量關(guān)系，評(píng)估納米材料在體內(nèi)的暴露濃度、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間及頻率等，揭示化合物內(nèi)在特性，并科學(xué)外推預(yù)設(shè)條件下的未知結(jié)果。

7.致癌性

遺傳毒性體外試驗(yàn)組合選擇應(yīng)符合《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第三部分：生物相容性/毒理學(xué)評(píng)價(jià)》的要求，但遺傳毒性僅適用于識(shí)別DNA反應(yīng)性致癌物，非遺傳毒性致癌物難以評(píng)估。注冊(cè)申請(qǐng)人可基于已有數(shù)據(jù)庫使用計(jì)算機(jī)模擬工具對(duì)產(chǎn)品致癌性風(fēng)險(xiǎn)初步評(píng)估?？煽紤]使用標(biāo)準(zhǔn)化的體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)對(duì)材料致癌性潛能進(jìn)行初篩（如OECD 231體外Bhas 42細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、體外SHE細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)）可考慮基于關(guān)鍵事件的理念對(duì)癌癥發(fā)生的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)標(biāo)志物進(jìn)行研究，為致癌性風(fēng)險(xiǎn)提供更多的證據(jù)。

8.生殖毒性

生殖毒性試驗(yàn)僅適用于存在生殖系統(tǒng)暴露的情形，完整的生殖毒性試驗(yàn)包括生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)?，F(xiàn)有3種不同的胚胎毒性檢測(cè)方法，即全胚胎培養(yǎng)法（Whole embryo culture，WEC）、微團(tuán)檢測(cè)法（Micromass culture，MM）、胚胎干細(xì)胞檢測(cè)法（Embryo stem cell test，EST），上述體外方法可快速排除高胚胎毒性物質(zhì)。但現(xiàn)有方法僅針對(duì)胚胎毒性，無法全面評(píng)估生殖周期的所有階段（如生育力、妊娠維持、子代發(fā)育），故不推薦使用體外生殖毒性研究完全取代體內(nèi)生殖發(fā)育毒性試驗(yàn)，但注冊(cè)申請(qǐng)人仍可考慮按照下述分層策略進(jìn)行生殖發(fā)育毒性評(píng)估，減少不必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

初篩：通過體外試驗(yàn)排除強(qiáng)胚胎毒性物質(zhì)。

進(jìn)階：結(jié)合現(xiàn)有機(jī)制數(shù)據(jù)（如激素干擾試驗(yàn)）補(bǔ)充生育力評(píng)估。

決策：對(duì)前兩項(xiàng)獲得陰性的物質(zhì)使用動(dòng)物體內(nèi)研究以確保全面性。

推薦開發(fā)可評(píng)估生殖周期中的特定環(huán)節(jié)的體外方法（如Leydig細(xì)胞功能研究），以應(yīng)用于毒性探索及機(jī)理研究資料。

（五）應(yīng)用人工智能工具的相關(guān)要求

人工智能（Artificial intelligence，AI）工具，如基于馬爾科夫鏈、遺傳算法、Rossetta等技術(shù)的模型應(yīng)參考國家藥監(jiān)局印發(fā)的《藥品監(jiān)管人工智能典型應(yīng)用場景清單》，明確了15 個(gè)重點(diǎn)應(yīng)用場景以及器審中心發(fā)布的《人工智能醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，滿足人工智能醫(yī)療器械全生命周期過程質(zhì)控要求和注冊(cè)申報(bào)資料要求。應(yīng)根據(jù)上述指導(dǎo)原則對(duì)人工智能工具開展算法性能評(píng)估，滿足其在權(quán)威性、科學(xué)性、規(guī)范性、多樣性、封閉性、動(dòng)態(tài)性方面的專用要求。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)秉持科學(xué)和理性的態(tài)度，在應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械評(píng)價(jià)中，如準(zhǔn)備采用人工智能工具，如大語言模型技術(shù)，需要基于對(duì)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的深入了解，如技術(shù)安全風(fēng)險(xiǎn)，包括提示注入、數(shù)據(jù)泄漏、不完善的沙盒隔離等；數(shù)據(jù)隱私與安全風(fēng)險(xiǎn)，例如，用戶數(shù)據(jù)被用于訓(xùn)練導(dǎo)致隱私信息泄露、模型和數(shù)據(jù)成為核心資產(chǎn)安全保護(hù)難度提升等；倫理與法律風(fēng)險(xiǎn)，例如，算法偏見與歧視、模型輸出錯(cuò)誤或虛假信息等，評(píng)估人工智能工具的適用性。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)緊密結(jié)合人工智能工具的技術(shù)特性、自身實(shí)際需求以及風(fēng)險(xiǎn)容忍度，進(jìn)行審慎評(píng)估與規(guī)劃。

 

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