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檢驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)完整是藥品檢測(cè)體系中最基本的要求，數(shù)據(jù)完整性( Data integrity) 體現(xiàn)在數(shù)據(jù)的一致性、真實(shí)性和完整性三個(gè)方面。當(dāng)前我國醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)飛行檢查中QC 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性方面出現(xiàn)問題較多，回顧藥品檢驗(yàn)記錄“數(shù)據(jù)完整性”的來龍去脈，同時(shí)理解當(dāng)前FDA 對(duì)“數(shù)據(jù)完整性”的本質(zhì)要求，對(duì)解決如何更好的完善QC 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性具有很好的指導(dǎo)意義。

 

1.數(shù)據(jù)完整性的概述：

 

1.1數(shù)據(jù)完整性定義

 

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)附錄11：是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲(chǔ)的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實(shí)的狀態(tài)。

 

MHRA 數(shù)據(jù)完整性指南定義：數(shù)據(jù)完整性的范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中的全面性、一致性和準(zhǔn)確性的程度。

 

CFDA：數(shù)據(jù)管理應(yīng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期，堅(jiān)持真實(shí)、準(zhǔn)確、及時(shí)、可追溯的 數(shù)據(jù)管理原則，確保數(shù)據(jù)可靠性（Data Integrity）。

 

1.2數(shù)據(jù)完整性要求：ALCOA

A：attributable to the person generating the data 可追溯至數(shù)據(jù)由誰生成

L：legible and permanent 清晰并持久

C：contemporaneous 同步

O：original (or true copy) 初始(或正確的副本)

A：accurate 準(zhǔn)確

 

2. 數(shù)據(jù)完整性的法規(guī)要求：

 

FDA: Data Integrity and Compliance With Dmg CGMP Questions and Answers Guidance for Industry 數(shù)據(jù)可靠性與藥品CGMP合規(guī)問答

 

MHRA：GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry

GMP數(shù)據(jù)可靠性定義和工業(yè)指南   GXP Data Integrity Guidance and Definitions  GXP數(shù)據(jù)可靠性指南和定義

 

PDA：Elements of a Code of Conduct for Data Integrity in the Pharmaceutical Industry 制藥行業(yè)數(shù)據(jù)完整行為準(zhǔn)則要素

 

PIC/S: Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments GMP/GDP監(jiān)管環(huán)境下數(shù)據(jù)管理和可靠性的良好實(shí)踐

 

NMPA：藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范

 

WHO 數(shù)據(jù)完整性指南要求 

 

EMA 數(shù)據(jù)完整性問答 

 

CFDI 藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范 

 

PDA 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性管理 

 

3.QC 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性常見缺陷：

 

QC 實(shí)驗(yàn)室作為藥品質(zhì)量的把關(guān)部門，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、完整與否關(guān)系到藥品的安全。QC 實(shí)驗(yàn)室是數(shù)據(jù)完整性飛行檢查中關(guān)注的重點(diǎn)部門。QC 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性缺陷集中于兩方面〔9〕: 一是來自于人工觀察、填寫的紙質(zhì)記錄; 二是來自于儀器、設(shè)備通過復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)產(chǎn)生的圖譜或電子記錄。

 

3. 1 人工觀察填寫的紙質(zhì)記錄

實(shí)驗(yàn)室紙質(zhì)記錄主要包括:①取樣記錄; ②檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記錄本、報(bào)告; ③實(shí)驗(yàn)室日志、檢驗(yàn)臺(tái)賬、儀器維護(hù)和使用日志、色譜柱使用記錄、標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄。這些記錄是QC 實(shí)驗(yàn)室“數(shù)據(jù)完整性”的基本支撐材料。檢驗(yàn)人員保留有原始支持性數(shù)據(jù)，證明原料藥符合既定預(yù)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是質(zhì)量部門的基本職責(zé)。飛行檢查過程中紙質(zhì)記錄的數(shù)據(jù)完整性缺陷常見如下情形:

 

3.1.1 未對(duì)文件和記錄版本( 變更) 進(jìn)行控制

實(shí)驗(yàn)室缺乏對(duì)文件和記錄的有效控制，沒有保留全部關(guān)鍵的原始數(shù)據(jù)。如檢查發(fā)現(xiàn)某制藥企業(yè)QC 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)OOS( Out Of Specification)后，進(jìn)行重新取樣，重新進(jìn)針和重新處理等操作。公司沒有對(duì)OOS 的結(jié)果進(jìn)行調(diào)查，也沒有記錄解釋為什么對(duì)不符合要求的中間體，成品等進(jìn)行重新取樣和重新測(cè)試，最后沒有報(bào)告OOS 結(jié)果，只報(bào)告了重新測(cè)試得到的合格結(jié)果。在對(duì)QC 微生物實(shí)驗(yàn)室的檢查中，發(fā)現(xiàn)批號(hào)為的片劑申報(bào)批次樣品微生物檢驗(yàn)于年6 月13 日進(jìn)行。企業(yè)未能向檢查員提供記錄培養(yǎng)時(shí)長和所用培養(yǎng)基的原始數(shù)據(jù)，檢驗(yàn)員說該批次整個(gè)微生物檢驗(yàn)已經(jīng)在上周完成了，但其“忘記”在記錄本上記下這些詳細(xì)信息。

 

3.1.2 未對(duì)原始空白記錄和空白記錄的發(fā)放進(jìn)行控制

對(duì)原始記錄的發(fā)放和空白記錄方法不做控制，檢驗(yàn)人員可以輕松地拿到新的原始空白記錄和不受約束的處理原始數(shù)據(jù)記錄表格。如檢查中發(fā)現(xiàn)QC 實(shí)驗(yàn)室不受約束的原始數(shù)據(jù)記錄表來記錄原始數(shù)據(jù)。

 

3.1.3 未對(duì)已填寫記錄的變更進(jìn)行控制

公司無法確保包括所有檢測(cè)數(shù)據(jù)在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室記錄證明產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，毀壞或缺少原始的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。如檢查中發(fā)現(xiàn)原始數(shù)據(jù)記錄存在缺頁，檢查員詢問得到工作人員答復(fù)是檢驗(yàn)記錄被誤撕了。

 

3. 2 儀器、設(shè)備通過復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)產(chǎn)生的圖譜或電子記錄

3.2.1 未能用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)或其他可靠方式記錄的數(shù)據(jù)資料

檢查員在控制GC 的電腦發(fā)現(xiàn)原始數(shù)據(jù)被刪除，GC操作軟件允許檢驗(yàn)員從電腦中刪除原始數(shù)據(jù)，且沒有審計(jì)追蹤信息或其他形式的數(shù)據(jù)追蹤。該軟件對(duì)同一文件夾內(nèi)原始數(shù)據(jù)文件采用流水號(hào)的方式進(jìn)行命名，當(dāng)一個(gè)原始文件被刪除或移除出文件夾后，其后面的文件就以該刪除文件的序號(hào)進(jìn)行命名。即使這些文件不是按操作順序生成也無法看出來，因此可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行操作。

此外，檢查員發(fā)現(xiàn)QC 實(shí)驗(yàn)室某樣品色譜圖經(jīng)過手動(dòng)積分處理，檢驗(yàn)員也承認(rèn)對(duì)色譜圖積分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行修改，但該實(shí)驗(yàn)室沒有規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

 

3.2.2 未保存檢驗(yàn)設(shè)備和儀器待確認(rèn)和校準(zhǔn)記錄: 

檢查中檢查員發(fā)現(xiàn)編號(hào)為F1-002 的天平校驗(yàn)記錄被撕毀。檢驗(yàn)員解釋說由于采用了錯(cuò)誤的重量進(jìn)行校驗(yàn)，校驗(yàn)人員隨后重新進(jìn)行了校驗(yàn)并丟棄了之前的校驗(yàn)記錄。此外，檢查員還發(fā)現(xiàn)另一臺(tái)天平的原始校驗(yàn)記錄也被丟棄了。

 

3.2.3 未能對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)權(quán)限進(jìn)行控制: 

QC 人員在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)上未經(jīng)監(jiān)管及創(chuàng)建了未經(jīng)授權(quán)的文件夾。如檢查員對(duì)QC 實(shí)驗(yàn)室HPLC 的EMPOWER Ⅲ數(shù)據(jù)管理工作站里2013 ～ 2014 年數(shù)據(jù)進(jìn)行了審核，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為“WASH”的文件夾，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的管理，該文件夾是用來保存進(jìn)樣前后空白溶劑進(jìn)行柱清洗的信息，但實(shí)驗(yàn)室沒有SOP( Standard Operation Procedure) 詳細(xì)說明該程序。一名檢驗(yàn)人員聲稱該文件夾不包含任何標(biāo)準(zhǔn)品或樣品的進(jìn)樣結(jié)果，然而檢查員發(fā)現(xiàn)該文件夾共有3353 針結(jié)果，有些顯示為樣品進(jìn)樣結(jié)果。

檢驗(yàn)員隨后承認(rèn)在“WASH”文件夾中有一個(gè)文件名為“19”的單獨(dú)進(jìn)樣結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室也承認(rèn)檢驗(yàn)員未能遵守“實(shí)驗(yàn)室工作通則”所要求的良好實(shí)驗(yàn)室行為規(guī)范，且該檢驗(yàn)員做出的進(jìn)樣決定未經(jīng)授權(quán)和批準(zhǔn)。企業(yè)聲稱在事件發(fā)生6 個(gè)月以后對(duì)該檢驗(yàn)員進(jìn)行了面談，認(rèn)為可能是由于其無意間使用了液相托盤中的一個(gè)舊樣品瓶用于柱沖洗，檢查員質(zhì)疑實(shí)驗(yàn)室僅基于6 個(gè)月前可能發(fā)生事件的記憶得出該結(jié)論，而沒有任何支持性文件或記錄。

 

4.QC 實(shí)驗(yàn)室“數(shù)據(jù)完整性”的保障思考：

 

藥品質(zhì)量優(yōu)劣的關(guān)鍵在于生產(chǎn)，而非在于檢驗(yàn)?；?ldquo;誠信”生產(chǎn)藥品為基礎(chǔ)，做好QC 實(shí)驗(yàn)室“數(shù)據(jù)完整性”應(yīng)注重結(jié)合以下四點(diǎn):

4. 1 完善數(shù)據(jù)與記錄管理的技術(shù)基礎(chǔ)，完善記錄管理程序

數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)管理基礎(chǔ)在于建立完善的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，對(duì)藥品檢驗(yàn)過程中每一個(gè)環(huán)節(jié)統(tǒng)一編碼，同時(shí)同步推進(jìn)代碼管理系統(tǒng)維護(hù)，保障檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)可追溯性的實(shí)現(xiàn)〔8〕。如對(duì)實(shí)驗(yàn)室物料統(tǒng)一編制物料代碼，確保代碼與標(biāo)示系統(tǒng)記錄物料一致。如取樣單、標(biāo)簽、檢驗(yàn)狀態(tài)信息卡等現(xiàn)場(chǎng)標(biāo)示信息應(yīng)一一對(duì)應(yīng)。建立完善的文件、檢驗(yàn)記錄的編號(hào)與控制規(guī)范，建立QC實(shí)驗(yàn)室臺(tái)賬、檢驗(yàn)日志管理規(guī)范，嚴(yán)格落實(shí)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)空白記錄和空白記錄的發(fā)放處于受控狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)追溯性和完整性。

實(shí)驗(yàn)室應(yīng)明確檢驗(yàn)記錄管理的范圍控制，包括記錄管理流程從而實(shí)現(xiàn)完整性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性、及時(shí)性與一致性。對(duì)檢驗(yàn)記錄管理應(yīng)指定人員負(fù)責(zé)，定期檢查，同時(shí)規(guī)定記錄的填寫要求，記錄更改要求，記錄的復(fù)核要求和記錄的保存要求( 地點(diǎn)、期限) 。形成并實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)記錄及時(shí)、完整歸檔，形成完整，一致，長久，可獲取的原始檢驗(yàn)記錄管理機(jī)制。

 

4. 2 完善記錄文件

記錄是程序執(zhí)行的載體，人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH) Q7A 第6. 6 條對(duì)實(shí)驗(yàn)室控制記錄做了要求。記錄設(shè)計(jì)應(yīng)包括生產(chǎn)質(zhì)量控制管理活動(dòng)執(zhí)行的信息如質(zhì)量控制活動(dòng)的時(shí)間、地點(diǎn)、執(zhí)行人、執(zhí)行過程、執(zhí)行結(jié)果等信息; 對(duì)關(guān)鍵執(zhí)行過程的信息要雙人復(fù)核，關(guān)鍵執(zhí)行過程的審核、批準(zhǔn)、執(zhí)行后確認(rèn)等信息應(yīng)一一記錄在案。同步執(zhí)行后的回顧與評(píng)估，有任何異?，F(xiàn)象與結(jié)果應(yīng)一一記錄。

 

4. 3 建立計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理系統(tǒng)

電子記錄是指任何文本、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖示的或其他的以電子形式表現(xiàn)的信息的混合，它的建立、修改、維護(hù)、歸檔、檢索或分發(fā)是由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)來完成的。電子簽名是指一種由一個(gè)人執(zhí)行、采用或批準(zhǔn)成為與其個(gè)人的手寫簽名具有相同的法律效力的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)的任意符號(hào)或一系列符號(hào)的編譯。電子簽名和電子記錄的本質(zhì)是一樣的，都是電子形式的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)組成的。建立計(jì)算機(jī)化管理系統(tǒng)，啟用審計(jì)和追蹤功能，對(duì)原始數(shù)據(jù)保存采用動(dòng)態(tài)化與靜態(tài)化相結(jié)合的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存方式，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)可追溯性。

 

4. 4 良好的員工GMP意識(shí)與行為

檢驗(yàn)原始記錄應(yīng)正確及時(shí)讓檢查人員獲取，是誰完成檢驗(yàn)，做了哪些檢驗(yàn)項(xiàng)目以及完整的原始的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)記錄嚴(yán)禁使用涂改液，檢驗(yàn)記錄嚴(yán)禁出現(xiàn)記錄不完整或不準(zhǔn)確現(xiàn)象，嚴(yán)禁提前填寫記錄，嚴(yán)禁操作未完成前填寫記錄或簽名，避免操作人未簽名的情況下，復(fù)核人已簽名。

藥品質(zhì)量檢測(cè)體系中最基本的要求是檢驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄真實(shí)完整，真實(shí)的檢驗(yàn)記錄是判斷藥品質(zhì)量安全與否的關(guān)鍵。QC檢驗(yàn)員作為藥品質(zhì)量的把關(guān)人，出具的實(shí)驗(yàn)結(jié)果要經(jīng)得住檢驗(yàn)，其檢驗(yàn)流程也要經(jīng)得住考驗(yàn)，這些都需要通過實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)原始記錄來呈現(xiàn)。真實(shí)完整的檢驗(yàn)記錄既能反映藥品的質(zhì)量，也能反映制藥企業(yè)的管理水平。做好檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)完整性是QC 實(shí)驗(yàn)室的愿望、是生產(chǎn)企業(yè)的愿望、也是用藥患者的愿望。

 

微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性的關(guān)注重點(diǎn)：

工作流程	數(shù)據(jù)完整性關(guān)注點(diǎn)
取樣	內(nèi)毒素取樣采用不恰當(dāng)?shù)娜萜?/span> 取樣前的消毒 在線取樣工具滅菌和冷卻 傳遞窗的紫外 樣品至于冰箱保存 A級(jí)區(qū)消毒劑的驗(yàn)證，消毒對(duì)樣品的影響
樣品轉(zhuǎn)移	丟失、污染、混淆
樣品處理	跌落、損壞、污染、混淆
樣品培養(yǎng)	溫度超限或超時(shí)
讀取培養(yǎng) 結(jié)果	發(fā)生漏、誤、提前記錄
超標(biāo)數(shù)據(jù) 報(bào)告	未及時(shí)報(bào)告
數(shù)據(jù)計(jì)算	稀釋度錯(cuò)
配制記錄、 設(shè)備日志記錄	測(cè)試計(jì)劃和平皿數(shù)據(jù)一致性，培養(yǎng)基配制數(shù)量、培養(yǎng)箱數(shù)量是否夠 聲稱進(jìn)行微生物測(cè)試，但缺乏相應(yīng)的設(shè)備（培養(yǎng)箱）和所需的培養(yǎng)基 使用記錄 未能記錄和報(bào)告準(zhǔn)確的環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)情況，檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有沉降菌情況 ，平時(shí)記錄都是無 產(chǎn)品無菌測(cè)試失敗沒有調(diào)查和記錄，使用非正式記錄本來記錄微生物 污染情況，但沒有相應(yīng)調(diào)查
原始記錄	是否存在某檢驗(yàn)員短時(shí)間內(nèi)測(cè)試量/記錄（worksheet) 過多情況。 核對(duì)檢驗(yàn)員/復(fù)核人筆記、簽名；時(shí)間和考勤匹配等情況。 質(zhì)量控制日志：日志是數(shù)據(jù)可靠性問題的重災(zāi)區(qū)，F(xiàn)DA在日志中的 發(fā)現(xiàn)五花八門，包括：日志填寫不及時(shí)、不規(guī)范，日志修改、管理 不受控，日志暴露企業(yè)調(diào)查不充分等問題培養(yǎng)基模擬灌裝記錄不真 實(shí)，包括培養(yǎng)基促生長試驗(yàn)微生物沒有生長也通過試驗(yàn)。檢查員開 始關(guān)注培養(yǎng)基因空氣采樣而留下的痕跡。
檢驗(yàn)記錄	檢驗(yàn)記錄相關(guān)記錄的復(fù)核，如設(shè)備使用記錄 實(shí)驗(yàn)室某個(gè)實(shí)驗(yàn)員出具的檢驗(yàn)記錄數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過理論上一個(gè)單獨(dú) 實(shí)驗(yàn)員一天或一周正常的數(shù)量； 積壓的檢驗(yàn)記錄作為批次記錄在月底被審核和批準(zhǔn)； 檢測(cè)記錄上簽字的人員在檢測(cè)當(dāng)天并未在崗； 檢驗(yàn)記錄被未授權(quán)的審核/批準(zhǔn)人員審核或批準(zhǔn)； 書寫或簽名處有涂改； 報(bào)告形式變更，例如用0替代＜1cfu； 報(bào)告的結(jié)果幾乎接近標(biāo)準(zhǔn)值； 檢驗(yàn)記錄填寫過于完美，可能為重新謄抄的記錄； 在培養(yǎng)基適用性檢查之前就使用該培養(yǎng)基（未關(guān)注最終結(jié)果）； 記錄表格丟失或編號(hào)不連續(xù)； 記錄表和調(diào)查報(bào)告之間不一致； 同一批次報(bào)告2次結(jié)論。
合同實(shí)驗(yàn)室	資質(zhì)確認(rèn) 進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 以及提供給合同實(shí)驗(yàn)室一些樣品進(jìn)行測(cè)試判斷其測(cè)試水平和數(shù)據(jù)完整性 合同實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)完整性 OOS的報(bào)告
設(shè)備和 儀器檢查	儀器的清潔和維護(hù) 設(shè)備的校準(zhǔn) 鑒定儀器中鑒定數(shù)據(jù)的追溯 設(shè)備故障的記錄與使用情況
環(huán)境監(jiān)測(cè)	空氣采樣、采樣頭、沉降碟、最終計(jì)數(shù)不科學(xué)等；

 

可能出現(xiàn)的數(shù)據(jù)造假：

實(shí)驗(yàn)室某個(gè)實(shí)驗(yàn)員出具的檢驗(yàn)記錄數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過理論上一個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)員一天或一周正常的數(shù)量；

月底開始集中審核和批準(zhǔn)積壓的一批次樣品檢驗(yàn)記錄；

 

檢測(cè)記錄上簽字的人員在檢測(cè)當(dāng)天并未在崗；

未授權(quán)的記錄審核員；

書寫或簽名處有涂改（記錄可以修改，但是記錄修改應(yīng)符合相關(guān)文件規(guī)定，一般規(guī)定在原紀(jì)錄處劃線，原紀(jì)錄上方填寫正確記錄，然后簽字并注明日期，必要時(shí)還應(yīng)注明修改原因）；

報(bào)告形式變更，例如用0替代＜1cfu；

報(bào)告的結(jié)果幾乎接近標(biāo)準(zhǔn)值；

OOS結(jié)果報(bào)告周期的變更；

剛好填滿一整張記錄，可能顯示為重新謄抄的記錄；

在培養(yǎng)基適用性檢查之前就使用該培養(yǎng)基；

記錄表格丟失或表格編號(hào)不連續(xù)；

記錄表和調(diào)查報(bào)告之間存在差異；

同一批次報(bào)告2次結(jié)論。

平皿計(jì)數(shù)結(jié)果發(fā)生錯(cuò)誤 ， 培養(yǎng)結(jié)果與紙質(zhì)記錄不一致 ，重復(fù)進(jìn)行微生物鑒定以取得良好的數(shù)據(jù)，菌落特征與鑒定結(jié)果相沖突 – 培養(yǎng)條件超范圍后未對(duì)培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估

數(shù)據(jù)完整性缺陷舉例和分析